长达数十年的结构之谜：脂质液滴的诞生

　　

   

   

从顶部(上方)和侧视图描绘的sepin。由A形和B形单元组成的10个单元的捕鼠笼，在脂滴出芽之前和出芽期间可以变成10个A形单元。甘油三酯(黄色)是脂滴的脂肪成分。

在人类中，几乎每个细胞都储存着脂肪。然而，患有罕见的先天性脂肪营养不良症(通常在儿童时期被诊断为先天性脂肪营养不良症)的患者不能适当地储存脂肪，这些脂肪会在身体器官中积聚，增加因心脏病或肝脏疾病而早死的风险。2001年，一种名为seipin的跨膜蛋白被鉴定为一种对适当的脂肪储存至关重要的分子，尽管其机制尚不清楚。

发表在《Nature Structural & Molecular Biology》杂志上的一项国际研究首次解决并模拟了seipin的整个结构，揭示了它存在于两种构像中，并指出了在健康细胞中用于脂肪储存的脂滴的生成机制。

“自从显微镜发明以来，脂滴(ld)就被描述为可以显示细胞内部的显微镜。大约一个世纪以来，人们已经知道它们可以储存脂质或脂肪，但它们被认为是不活跃的。在过去的20年里，脂滴已经被证明是非常动态的，”Joel M. Goodman博士说，他是德克萨斯大学西南分校的药理学教授，一位杰出的教学教授，也是这项研究的三位通讯作者之一。

Goodman博士在seipin生物学中发挥了关键作用，在2007年发现seipin负责将脂肪包装成ld，同样的机制也发生在动物、植物和真菌中。2010年，古德曼实验室率先对seipin进行了提纯，并报告称，seipin由大约9个类似甜甜圈的相同亚基组成。

从那以后，世界各地的科学家都试图解决这个结构，但结果证明非常困难，因为seipin跨越了内质网的膜，内质网是细胞内的一种细胞器。这种跨膜放置使复合物抵抗X射线结晶学，这是此类研究长期以来的黄金标准。众所周知，膜蛋白很难结晶，这也是该技术的要求。

为了解决这个问题，Goodman博士在一次科学会议上与波士顿细胞生物学家Tobias C. Walther博士讨论后，转向了低温电子显微镜。Walther博士，霍华德休斯医学研究所研究员，和他的同事，Robert V. Farese Jr.医学博士，是这项研究的其他通信作者。这项研究使用了哈佛的冷冻电镜设备。

低温电子显微镜使用快速冷冻样品、电子束和电子探测器，而不是相机，以接近原子的尺度收集生物结构的数据。使用低温电子显微镜，研究人员可以确定他们假设的“甜甜圈”实际上是一个10个单位的笼子，一种制造和生长脂滴的孵化器。第二种构象显示seipin开口释放脂滴到内质网表面。Goodman博士说，ld一旦到达细胞表面，就会面对细胞的浆状内部(细胞质)，在那里通过的酶可以分解ld并释放其中的脂肪酸以提供能量，比如在饥饿的时候。

“得到两种构象是惊人的，完全出乎意料的，”Goodman博士说，并补充说，此前其他研究团队已经得到了部分解决方案，显示了管状内质网中包含的seipin复合物的下层。在目前的研究中，这两种构象解决了难以捉摸的上部结构，延伸跨越细胞器的膜。

“低温电子显微镜使之成为可能，”Goodman博士说。他补充说:“我们希望这个结构能帮助我们找到一种方法，将seipin在脂滴生成中的作用与脂肪营养不良中的任何问题联系起来，并帮助我们更好地理解一般的脂滴形成。可能还有其他几种蛋白质参与了脂滴的形成，但seipin似乎是主要的一种。它似乎是一种产生脂滴的机器。”