Nature子刊：双面分子是如何使问题基因沉默的

东京医科和牙科大学(TMDU)的研究人员开发了一种技术，异源双寡核苷酸(HDO)，可以抑制某些高表达水平导致疾病的基因。添加一个特定的分子标签，可以让他们安全有效地将HDO靶向到免疫细胞——淋巴细胞上。使用一种名为Itga4的基因特异性HDO，可以改善小鼠多发性硬化症模型的症状，这表明这项技术可能被开发用于人类免疫疾病。

　　

   

   

图:(A)在正常小鼠中，与反义寡核苷酸(绿条)相比，HDO(红条)更能显著抑制外周血淋巴细胞和脾脏淋巴细胞中α4β1整合素基因的表达。(B)在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠中，在症状出现后给予靶向α4β1整合素的HDO，临床评分有改善。(C)在EAE小鼠发病前给予靶向α4β1整合素的HDO，导致iba1阳性炎症细胞浸润减少(红色)，并改善腰椎脊髓脱髓鞘(绿色)。在靶向α4β1整合素的HDO治疗后，脾源性T细胞与骨髓细胞联合移植可改善生存曲线。TCD:不含脾源性T细胞的骨髓移植细胞

资料来源:TMDU神经病学和神经科学系

T淋巴细胞和B淋巴细胞是一组免疫细胞的一部分，通常被称为白细胞，它们共同作用来消灭体内的外来入侵者，如病毒。然而，当T和B细胞在不适当的时间被激活时，某些疾病可能会出现，包括自身免疫紊乱和各种癌症。在最近发表在《自然通讯》上的一篇文章中，由东京医学和牙科大学(TMDU)的研究人员领导的一个团队描述了一种被称为异双寡核苷酸(HDO)的技术，他们开发了这种技术来传递给淋巴细胞并调节它们的功能。

基因表达是控制细胞活动的根本。当某些基因被不恰当地关闭或不受控制地表达时，疾病就会发生。因此，科学家的目标是开发治疗方法，使基因表达水平恢复到他们的健康状态，最好只是在异常细胞。其中一种方式是传递特殊设计的DNA或RNA分子，这些分子可以定位错误表达的基因信息，并引导细胞将它们降低到正常水平。然而，最困难的部分是确保治疗分子可以有效地到达其适当的目的地，而不被细胞降解。

“我们的团队设计了一种名为HDO的DNA/RNA杂交分子，”该研究的首席作者Masaki Ohyagi说。“HDO的特定序列可以被改变，以针对特定的感兴趣的基因，而它的主干使其在细胞内保持稳定。”

该团队HDO设计的一个关键部分是添加一种叫做α-生育酚的分子，这对其正确的输送至关重要。因为α-生育酚对正确的淋巴细胞免疫反应至关重要，这使得HDO在外周血中传递并直接进入淋巴细胞。该团队设计了几种小鼠基因的HDOs，然后将它们静脉注射到实验室小鼠体内。

文章的高级作者Takanori Yokota说:“我们发现，我们的HDO技术能够特异性地沉默小鼠淋巴细胞中的这些基因，比以前的其他版本的方法更稳定、更稳定，毒性也更小。”“我们的研究还表明，HDOs通过一种称为内吞作用的过程进入这些细胞。”

在发现他们的技术在基因沉默方面很有效后，TMDU团队研究了这种技术是否可以用于疾病治疗。他们设计了一种针对Itga4基因的HDO，该基因是实验性自身免疫性脑脊髓炎(一种多发性硬化(MS)的小鼠模型)发病机制的核心。

Ohyagi解释说:“给这些小鼠静脉注射以itga4为目标的HDO，可以延迟发病，改善EAE症状，减少炎症细胞浸润和脊髓脱髓鞘。”

这项工作证明了HDO技术强大的基因沉默效应，以及相对于其他类似方法的优越的传递能力。最重要的是，itga4特异性HDO能够改善MS小鼠模型的结果，这表明它可能作为一种新的治疗人类免疫介导疾病的方法。

文章标题

体内调节淋巴细胞的DNA/RNA异双工寡核苷酸技术