这项研究揭示了单基因糖尿病的新发病机制

青年期成熟型糖尿病（MODY）是一种由单基因突变引起的疾病。通常受MODY影响的基因对β细胞的发育和功能非常重要，而β细胞对维持。。。

　　

               

在这张图中，我们可以看到一个类器官(细胞核用蓝色标记)与分散的β细胞(绿色)和生长抑素细胞(红色)在研究人员执行他们的分化方案后。这个系统可以用来探索在糖尿病中发现的特定突变对β细胞发育和功能的影响。

青年期糖尿病(MODY)是一种由单基因突变引起的疾病。通常受MODY影响的基因对β细胞的发育和功能非常重要，而β细胞对维持体内胰岛素和胰高血糖素的平衡至关重要。MODY发生在25岁以下的年轻人中，表现出非常多样化的疾病特征，一些患者需要饮食和药物治疗，其他人需要使用胰岛素注射来控制疾病。

一篇由Ana-Maria Cujba博士和Mario Alvarez-Fallas博士撰写的新论文，源于Rocio Sancho博士的实验室进行的研究，揭示了HNF1A(肝细胞核因子1A)基因中最常见的MODY3突变是如何导致糖尿病的。研究人员对具有相同基因突变的患者的不同MODY特征很感兴趣，即使是在同一家族中。

在培养皿中，他们在体外将MODY3患者的人类诱导多能干细胞(iPSCs)分化为β细胞谱系。他们从健康和MODY3诱导多能干细胞中提取胰腺类器官(简单而微小的“微型器官”)，以了解突变对β细胞发育和功能的影响。他们发现，MODY3突变导致了更短的HNF1A蛋白的形成，该蛋白削弱了与自身和HNF1B的结合，因此降低了对β细胞发育重要的基因的表达。反过来，这导致了MODY3细胞系的发育缺陷，在体外减少了功能性胰腺祖细胞和β细胞的形成。

“尽管小鼠模型和单基因糖尿病相关基因的基因敲除模型对了解这种疾病的一般方面有帮助，我们的研究强调了将患者特异性突变与人类ipsc衍生的胰腺模型结合使用的重要性，以解读疾病更微妙和未知的方面，”桑丘说

本研究中使用的MODY3患者系观察到的表型多样性意味着，根据遗传背景和其他临床因素，该突变可以产生较轻或更严重的影响，这有助于研究人员更好地了解对MODY3疾病反应的多样性。

“我们建立了一个体外人类胰腺祖细胞类器官模型，揭示了MODY3突变在胰腺发育早期和晚期阶段的影响。因此，我们相信我们的类器官模型可以被科学界用来了解单基因和多基因糖尿病的其他亚型，”Cujba说

这项研究发表在《细胞报告》上。