皮肤癌细胞利用阿尔茨海默氏症蛋白破坏大脑的免疫防御

一项新的研究发现，淀粉样β蛋白是一种已知在阿尔茨海默病患者大脑中积累的蛋白质，当皮肤癌细胞扩散到大脑时，它也有助于皮肤癌细胞的生长。

　　

这项研究于3月9日在线发表在美国癌症研究协会的《癌症发现》杂志上，研究发现，在黑色素瘤(一种最致命的皮肤癌)中，扩散到大脑的癌细胞依靠β淀粉样蛋白在那里生存。该研究的作者之所以关注黑色素瘤，是因为它会在40%的晚期(IV期)患者中扩散(转移)到大脑，这是常见癌症类型中发病率最高的。

由格罗斯曼纽约大学医学院的研究人员和劳拉和艾萨克·波尔马特癌症中心,这项研究表明,转移性黑色素瘤细胞恢复和生长在组织文化使人类大脑大约三倍的β淀粉样蛋白癌细胞已经扩散到身体的其他部位。

研究小组还发现，癌细胞分泌的-淀粉样蛋白会降低免疫反应，否则免疫反应会将癌细胞视为异常并攻击它们，就像它们攻击入侵的细菌一样。研究人员推断，β淀粉样蛋白将大脑免疫细胞转变为一种模式，这种模式可以在感染消退和组织开始愈合时看到，从而使癌细胞逃避注意。此外，研究小组还发现，β分泌酶抑制剂LY2886721可以显著降低淀粉样蛋白水平，从而使研究小鼠的脑黑素瘤转移的大小减少了约一半。

“我们的研究揭示了肿瘤分泌的淀粉样蛋白β在促进黑素瘤脑转移瘤存活方面的一个意想不到的作用，并提出了一种新的方法来对抗它，”资深研究作者Eva Hernando博士说，他是纽约大学朗格尼健康学院病理系教授和研究整合副院长。

目前的发现增加了围绕淀粉样蛋白的谜团，它是阿尔茨海默氏症患者大脑中发现的沉积物的主要成分。尽管有无数的研究，它在正常功能和阿尔茨海默氏症中的作用仍然存在争议，即使新的提议的作用出现，赫尔南多说，他也是波尔马特癌症中心的成员。

癌症无法扎根

这项新研究的特点是对标准技术进行了改进，使其能够更准确地捕捉到黑色素瘤细胞中哪些蛋白质生成水平更高的图像，而这些黑色素瘤细胞已经扩散到大脑中。首先，该研究小组将取自人类转移性脑瘤的细胞进行培养，但只培养了很短的一段时间，以防止它们的基因进化，直到它们不再像最初的癌细胞。作者随后测量了黑色素瘤细胞产生的蛋白质，据他们所知，这是首次使用整个细胞蛋白质组学测试来研究脑转移。

通过对24个短期培养的人脑和非脑癌转移瘤进行研究，研究小组发现大脑中的黑色素瘤细胞能够产生与阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病相关的蛋白质。作者说，脑癌和神经退行性疾病之间的联系的发现是有可能的，因为新的技术使研究小组能够区分癌细胞产生的蛋白质和周围脑细胞产生的蛋白质。

根据这些数据，研究人员假设癌细胞在大脑中产生淀粉样蛋白来帮助它们生存。为了验证这一想法，他们观察了沉默编码淀粉样蛋白前体蛋白(APP)基因的效果，APP是一种通过分泌酶(beta和gamma)加工成淀粉样蛋白的蛋白质，注射到研究小鼠心脏的黑色素瘤细胞中。通过抑制APP基因，从而切断癌细胞提供的-淀粉样蛋白，可以显著减少大脑中形成的癌症转移的数量，这是通过成像测量的。

其他实验表明，缺乏β淀粉样蛋白的黑色素瘤细胞在形成小细胞集落(微转移)的阶段无法成功生长(分裂和繁殖)，这是由于免疫攻击导致的，而这正是癌细胞在新组织中“扎根”所需要的。

最后，研究发现黑素瘤细胞释放的β淀粉样蛋白改变了星形胶质细胞的基因表达，星形胶质细胞滋养携带信息的脑细胞(神经元)，比如星形胶质细胞释放蛋白质，降低对癌症的免疫反应。星形胶质细胞也被认为可以与大脑中的一种免疫细胞——小胶质细胞交换信号。研究人员进一步证明黑素瘤细胞释放的淀粉样蛋白阻止了它们被小胶质细胞破坏。作者说，可能是黑素瘤细胞释放的β淀粉样蛋白通过星形胶质细胞或直接影响小胶质细胞，以防止它们“吞噬”和破坏黑素瘤细胞。

该研究的第一作者Kevin Kleffman博士说:“该领域已经开发出一种治疗方法，在临床试验中显示可以有效和安全地降低淀粉样蛋白的水平，但由于未知的原因，它无法对抗阿尔茨海默氏症。”Kevin Kleffman博士是纽约大学朗格尼分校的一名医学博士博士生，也是Hernando实验室的成员。“考虑到这一点，我们的团队已经在动物研究中评估重新利用、测试过的抗淀粉样蛋白抗体是否可以防止或减少脑转移。下一步是结合免疫疗法，包括检查点抑制剂和抗淀粉样蛋白疗法，以确保它们可以安全地一起使用。”

Journal Reference:

1. Kevin Kleffman, Grace Levinson, Indigo V.L. Rose, Lili M. Blumenberg, Sorin A.A. Shadaloey, Avantika Dhabaria, Eitan Wong, Francisco Galan-Echevarria, Alcida Karz, Diana Argibay, Richard Von Itter, Alfredo Floristan, Gillian Baptiste, Nicole M. Eskow, James A. Tranos, Jenny Chen, Eleazar C. Vega y Saenz de Miera, Melissa Call, Robert Rogers, George Jour, Youssef Zaim. Wadghiri, Iman Osman, Yue-Ming Li, Paul Mathews, Ronald DeMattos, Beatrix Ueberheide, Kelly V. Ruggles, Shane A. Liddelow, Robert J. Schneider, Eva Hernando. Melanoma-secreted Amyloid Beta Suppresses Neuroinflammation and Promotes Brain Metastasis. Cancer Discovery, 2022; DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-10062).