PNAS：羟氯喹可降低头颈癌对化疗药物的耐药性

这项成果于本周在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表，为一项联合使用顺铂和羟氯喹来治疗耐药性头颈癌的临床试验铺平了道路。

　　

美国匹兹堡大学等机构的研究人员近日发现，治疗疟疾的药物羟氯喹可降低头颈癌对化疗药物顺铂（cisplatin）的耐药性，并在动物模型中恢复了顺铂的肿瘤杀伤作用。

这篇题为“Lysosomal inhibition sensitizes TMEM16A-expressing cancer cells to chemotherapy”的文章于本周在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表，为一项联合使用顺铂和羟氯喹治疗耐药性头颈癌的临床试验铺平了道路。

共同通讯作者、匹兹堡大学医学中心Umamaheswar Duvvuri博士称：“在治疗头颈癌患者时，我经常看到化疗失败。顺铂是一种非常重要的化疗药物，但肿瘤对顺铂的耐药性是一个严重的问题。我的实验室想了解耐药机制，以便找到更好的方法来治疗这些患者。”

之前的研究表明，一种名为TMEM16A的蛋白质与患者肿瘤对顺铂的耐药性有关。大约30%的头颈癌患者会出现这种蛋白的过表达，而它也与生存率降低有关。

TMEM16A属于一组称为离子通道的蛋白质。这些蛋白跨越细胞的外膜，为氯离子提供通道，方便其调节肌肉和神经的激活以及盐和水的运输。氯离子转运受损往往与神经系统和肾脏疾病有关，如癫痫、囊性纤维化和肾结石，因此Duvvuri对TMEM16A与癌症之间的关联感到惊讶。

“癌症中的离子通道为什么会上调，这一直是一个谜，”他说。“这项研究为解决这个难题提供了重要的线索。”

这项新研究表明，TMEM16A促进溶酶体排出顺铂。在健康细胞中，溶酶体就像一个回收站和废物处理系统，分解分子以便重新利用，并排出细胞废物。

据第一作者Avani Vyas博士介绍，在过表达TMEM16A的肿瘤中，这种蛋白驱动一种新的信号通路，促进溶酶体的产生，从而将顺铂从细胞中隔离并排出。

匹兹堡大学的Kirill Kiselyov博士补充说：“我们发现癌细胞有一种主动丢弃化疗药物的机制。在剖析这一过程并将TMEM16A确定为关键节点后，下一步是测试用羟氯喹破坏这一过程是否具有转化潜力。”

羟氯喹（hydroxychloroquine）是一种抑制溶酶体功能的抗疟疾药物。为了评估其治疗耐药性癌症的潜力，该团队首先将人类癌细胞植入受精鸡胚周围的膜上。他们发现，使用羟氯喹和顺铂的鸡胚与单独使用顺铂的鸡胚相比有更多的肿瘤细胞死亡。

之后，他们又使用头颈部鳞状细胞癌的小鼠模型，发现羟氯喹和顺铂的联合使用比单独使用任一种药物更能减缓肿瘤生长。

Duvvuri解释说：“这些实验表明，羟氯喹与顺铂具有协同作用。这对患者是有意义的，因为羟氯喹是一种现成的药物，这意味着我们能够更快地将这些发现转化为临床应用。”

研究人员目前正在设计一项II期临床试验，联合使用羟氯喹和顺铂来治疗头颈癌患者。

原文检索

Avani Vyas, Roberto Gomez-Casal, Silvia Cruz-Rangel, Hugo Villanueva, Andrew G. Sikora, Pavithra Rajagopalan, Devraj Basu, Jonathan Pacheco, Gerald R. V. Hammond, Kirill Kiselyov, Umamaheswar Duvvuri. Lysosomal inhibition sensitizes TMEM16A-expressing cancer cells to chemotherapy. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2022; 119 (12) DOI: 10.1073/pnas.2100670119