Nature：肥胖会改变肝细胞的分子结构，修复结构能逆转代谢疾病

哈佛商学院（Harvard T.H.Chan School）领导的一项研究表明，细胞利用其分子结构来调节代谢功能，将患病细胞的结构修复到更健康的状态也可以修复代谢。。。

　　

               

在Sabri ülker营养、遗传和代谢研究中心的研究人员制作的患病小鼠肝细胞内部的三维图像中，内质网(ER)呈白色，脂滴呈黄色。资料来源:哈佛大学公共卫生学院

根据哈佛大学公共卫生学院研究人员领导的一项研究，细胞利用它们的分子结构来调节它们的代谢功能，将患病细胞的结构修复到更健康的状态也可以修复新陈代谢。

“慢性代谢性疾病，包括肥胖、糖尿病、心血管和肝脏疾病，是全球最大的公共健康问题，”哈佛大学陈医学院遗传学和代谢学教授、Sabri ülker营养、遗传和代谢研究中心主任James Stevens Simmons说。“我们发现的基本调节机制可以用来评估个人对肥胖等疾病状态的敏感性或抵抗力，并决定哪些步骤，如饮食、营养或禁食，将减少、消除或加剧这些状态。”我们可以设想一系列针对分子结构的全新治疗策略，类似于修复受损建筑或防止其恶化。”

这项研究于2022年3月9日在线发表在《自然》杂志上。

这项研究将健康、瘦小鼠的肝脏样本与患有脂肪肝疾病的肥胖小鼠的肝脏样本进行了比较。使用多种计算平台：人工智能、机器学习、深度学习和神经网络，以及使用增强聚焦离子束扫描电子显微镜进行高分辨率成像。研究人员对细胞内被称为细胞器的特殊结构进行了三维重建，并对来自瘦的和肥胖肝细胞的细胞器结构和组织进行了对比分析。通过这些分析，该团队确定肥胖会导致亚细胞分子结构的巨大改变，特别是在内质网(ER)，一个参与蛋白质和脂质的创造和形成的细胞器。

然后，该团队利用能够修复分子和蛋白质的技术部分恢复了ER的结构，这些分子和蛋白质可以重塑细胞膜，也可以修复细胞的新陈代谢。恢复后的细胞看起来很正常，控制的脂质和葡萄糖代谢更好，保持无压力，对刺激更敏感。

“这个结果真的很惊人，当结构得到修复时，细胞的新陈代谢也得到了修复。我们在这里描述的是一种通过调节分子结构来控制新陈代谢的全新方式，这对健康和疾病至关重要。”

这项研究产生的图像也是迄今为止亚细胞结构最详细的可视化图像，而细胞仍在其组织环境中完好无损。其他研究人员以前也做过类似的成像，但大多是在单细胞或培养中。

“高分辨率成像和基于深度学习的分析帮助我们看到，细胞内环境和细胞器结构的结构调节是代谢适应的关键组成部分。以这种调节为靶点可能为治疗代谢疾病(如糖尿病和脂肪肝)提供机会，”Parlakgül说。

“我第一次被细胞内部极度拥挤的复杂、美丽和和谐的结构迷住了。就像在细胞中心观看一件艺术杰作。”