36位科学家Science子刊发文：肿瘤代谢如何适应其环境

由芝加哥大学医学综合癌症中心主任、医学博士Kunle Odunsi领导的一个研究小组发现了新的代谢机制，有助于卵巢癌逃脱免疫攻击，以及联合疗法如何利用这些途径来改善卵巢癌治疗。

　　

高级别浆液性卵巢癌(High-grade serous carcinoma,HGSC)是最具侵袭性的卵巢癌，占晚期病例的大多数。

由芝加哥大学医学综合癌症中心主任、医学博士Kunle Odunsi领导的研究团队发现了新的代谢机制，有助于卵巢癌逃脱免疫攻击，以及联合疗法如何利用这些途径来改善卵巢癌治疗。研究成果公布在3月16日Science Translational Medicine)杂志上。

在过去的几年里，来自芝加哥大学、罗斯威尔公园综合癌症中心和其他主要机构的研究人员联合起来解决了一个最紧迫的问题，这个问题阻碍了卵巢癌治疗的突破——为什么卵巢癌的免疫疗法经常失败?更具体地说，他们探索了导致肿瘤能够逃避免疫系统破坏的潜在机制。

研究人员聚焦于一种名为indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1)的酶，它负责降解氨基酸色氨酸，产生能够抑制肿瘤环境中的抗癌免疫细胞(T细胞)的分解产物。因为肿瘤已经意识到T细胞的生存非常依赖色氨酸，肿瘤产生大量的IDO1来剥夺T细胞的色氨酸。先前的研究表明，用一种名为epacadostat (EPA)的药物能阻断IDO1通路的作用，可以重新激活被肿瘤关闭的T细胞。矛盾的是，IDO1阻断联合免疫疗法在临床试验中的结果并不很好，这表明对IDO1生物学和阻断其后果的知识存在空白。

为了更好地了解卵巢癌是如何逃脱免疫攻击的，研究小组想要确切地了解当IDO1被阻断时，肿瘤微环境(TME)——周围支持肿瘤生长的正常细胞、分子和血管——中发生了什么。他们的研究从诊所开始，在那里，他们从没有接受手术或化疗的新诊断的晚期卵巢癌患者身上收集组织样本。在患者接受了为期两周的EPA治疗和切除肿瘤的手术后，他们再次收集了样本。

在实验室里，他们进行了实验，从多个角度研究EPA对TME的影响。他们的分析表明，EPA在阻断色氨酸降解的IDO1途径方面是有效的，但同时也表明，这种行为引发了另一个单独的连锁反应。肿瘤微环境通过将色氨酸的分解转向5 -羟色胺途径和增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的产生来适应这些新的条件。NAD+的升高是降低T细胞抗肿瘤活性的关键因素。NAD+作为关键代谢途径的组成部分，影响免疫应答的发现为理解抗肿瘤免疫应答打开了一个新的窗口。

下一个问题是如何利用这些信息来改善卵巢癌患者的治疗。研究人员有一种预感，由于NAD+代谢物可以与与免疫系统沟通的嘌呤能受体结合，他们研究了在卵巢癌小鼠模型中阻断这些受体对T细胞增殖和功能的影响。

结果很有趣。在卵巢癌小鼠临床前模型中，IDO抑制剂与EPA和一种旨在干扰嘌呤能受体的拮抗剂联合使用，“拯救”了T细胞增殖，并提高了生存率。它们一起提供了一个组合拳来增加抗肿瘤活性。

该研究的主要作者Odunsi说:“这些发现突出了IDO1抑制的潜在负面影响，并表明IDO1抑制剂治疗将需要与NAD+信号阻断相结合。”

这项研究是转译研究的一个主要例子，它包括从临床观察和在实验室研究，发现脆弱的治疗靶点。此外，该研究还说明了团队科学方法的优势，即不同类型的研究人员在一起工作可以比任何一个研究人员单独工作更快地取得更多突破。

他说:“这项工作代表了一项高度合作的努力，它跨越了使用尖端技术的广泛专业知识，从临床专业知识到统计、代谢、基因表达、高级细胞表征和可视化，以及卵巢癌的临床前模型。”“这项工作涵盖了总共36名研究人员的大量努力、知识和专业知识，他们专注于了解如何改善卵巢癌免疫疗法。”

文章标题

Metabolic adaptation of ovarian tumors in patients treated with an IDO1 inhibitor constrains antitumor immune responses