《Nature Biotechnology》给细菌披上“隐形斗篷”，就能更有效地杀死癌细胞

研究人员通过基因工程为治疗细菌设计了一种微生物封装系统，可以将它们隐藏在免疫系统之外，使它们能够更有效地到达肿瘤并杀死小鼠体内的癌细胞。

　　

在今天发表在《Nature Biotechnology》杂志上的研究中，研究人员关注的是荚膜多糖(CAP)，一种包裹细菌表面的糖聚合物。在自然界中，CAP帮助许多细菌保护自己免受包括免疫系统在内的攻击。

这项研究的主要作者之一生物医学工程副教授Tal Danino的博士生Tetsuhiro Harimoto说，我们劫持了nisle 1917益生菌大肠杆菌的CAP系统，有了CAP，这些细菌可以暂时逃避免疫攻击；如果没有CAP，它们就失去了包囊保护，可以在体内被清除。所以我们决定尝试建立一个有效的开关。

Tal Danino说:“这项工作真正令人兴奋的是，我们能够动态控制这个系统。”他与生物医学工程教授Kam Leong、Samuel H. Sheng共同领导了这项研究。“我们可以调节细菌在人体血液中存活的时间，并增加细菌的最大耐受剂量。我们还展示了我们的系统开启了一种新的细菌传递策略，我们可以将细菌注射到一个可触及的肿瘤，并让它们控制地迁移到远端肿瘤，如转移瘤，癌细胞会扩散到身体的其他部位。”

一个有效的开关

为了做到这一点，研究人员设计了一个新的CAP系统，他们称之为诱导CAP，或iCAP。它们通过给iCAP系统一个外部线索——一种叫做IPTG的小分子——来控制iCAP系统，这种线索允许对大肠杆菌细胞表面进行可编程的和动态的改变。由于iCAP以一种直接的方式改变细菌与免疫系统的相互作用(如血液清除和吞噬作用)，该团队发现他们可以通过调节它们给iCAP大肠杆菌的IPTG的多少来控制细菌在人类血液中生存的时间。

用细菌治疗

虽然利用细菌进行治疗是一种新的、可替代的治疗多种癌症的方法，但也存在许多挑战，尤其是它们的毒性。与许多传统药物不同，这些细菌是活的，可以在体内繁殖。它们还被人体免疫系统检测为外来的和危险的，导致高炎症反应——过多的细菌意味着由于过度炎症而产生的高毒性——或快速的细菌清除——太少的细菌意味着没有治疗效果。

理想的细菌

Jaesung Hahn共同领导了这个项目，他指出，“在临床试验中，这些毒性已经被证明是关键问题，限制了我们可以给细菌的剂量，影响了效果。一些试验因为严重的毒性而被迫终止。”

理想的细菌应该能够在进入人体时避开免疫系统，并有效地到达肿瘤。一旦它们进入肿瘤，它们就需要在身体的其他部位被清除，以减少毒性。该团队利用小鼠肿瘤模型证明，通过iCAP，他们可以将细菌的最大耐受剂量提高10倍。他们将大肠杆菌包裹起来，使其能够避开免疫系统，到达肿瘤。由于他们没有在体内给予IPTG，大肠杆菌iCAP随着时间的推移失去了其封装性，更容易在体内其他部位被消除，从而最大限度地降低毒性。

为了测试其功效，研究人员随后设计了大肠杆菌iCAP来产生一种抗肿瘤毒素，并且能够在结直肠癌和乳腺癌小鼠模型中收缩肿瘤生长，而在没有iCAP系统的对照组中效果更明显。

该团队还演示了细菌在体内的可控迁移。过去的研究表明，肿瘤生长时，少量的细菌会从肿瘤中泄漏出来。在这项新研究中，哥伦比亚大学的研究小组使用iCAP来证明，它们可以控制肿瘤中的细菌泄漏，以及转移到其他肿瘤中的细菌。他们将大肠杆菌iCAP注射到一个肿瘤中，用含有IPTG的水喂养小鼠，在一个肿瘤中激活iCAP，发现大肠杆菌iCAP泄漏并迁移到未注射的肿瘤中。

下一个步骤

这个小组正在探索一系列的研究领域。仅大肠杆菌就有超过80种不同类型的CAP，其他可以用类似方法改造的细菌种类甚至更多。此外，CAP并不是细菌表面的唯一分子，其他表面分子也可以通过类似的方式进行控制。此外，在本例中，iCAP由外部提供的IPTG控制，其他控制系统(如生物传感器)可用于自主控制治疗细菌的表面特性。

转化是他们想要解决的下一个主要挑战。“虽然大量的实验室研究显示了各种改造微生物的方法，但很难将这些强大的疗法应用到复杂的动物或人体上。我们已经在鼠模型中证明了这一概念，但考虑到人类对细菌内毒素的敏感度是鼠的250倍，我们希望我们的结果对人类患者的影响可能比小鼠更大。”Harimoto说。

Leong补充说:“与传统药物治疗相比，细菌癌症治疗具有独特的优势，例如有效的靶向肿瘤组织和可编程的药物释放。潜在的毒性限制了它的全部潜能。这项研究中提出的隐形方法可能会解决这个关键问题。”

Tetsuhiro Harimoto, Jaeseung Hahn, Yu-Yu Chen, Jongwon Im, Joanna Zhang, Nicholas Hou, Fangda Li, Courtney Coker, Kelsey Gray, Nicole Harr, Sreyan Chowdhury, Kelly Pu, Clare Nimura, Nicholas Arpaia, Kam W. Leong, Tal Danino. A programmable encapsulation system improves delivery of therapeutic bacteria in mice. Nature Biotechnology, 2022