重塑我们对DNA复制的认识：“911”分子如何帮助修复受损的DNA

当DNA复制过程中出现问题时，细胞会调用自己的“911预案”来暂停该过程并修复问题——这是一种故障保护，对维持健康和抵御疾病至关重要。现在，科学家们首次揭示了这个修复过程的一个关键部分——称为911 DNA checkpoint clamp——是如何被招募到DNA损伤部位的。这些发现阐明了细胞如何确保基因指令从一代细胞正确传递到下一代细胞的新见解。

　　

现在，范·安德尔研究所和洛克菲勒大学的科学家们首次揭示了这个修复过程中的一个关键部分——被称为911 DNA checkpoint clamp的元件是如何被引入DNA损伤部位的。这些发现发表在《自然结构与分子生物学》杂志上，阐明了细胞如何确保遗传指令从一代细胞正确传递到下一代细胞的新见解。

DNA损伤会造成严重后果，包括癌症和其他疾病。正因为如此，我们的细胞有一系列的制衡机制，以确保DNA的完整性。”“我们的911 DNA检查点钳的高分辨率结构，当它与装载它到DNA链上的分子相互作用时，可以让我们详细了解DNA修复的基本过程。我们希望这些见解能够有助于开发与DNA损伤相关疾病的新治疗策略。”

每天，人体有数十亿个细胞通过细胞分裂而被替换，这个过程是一个细胞分裂成两个。这一基本功能促进生长，促进皮肤和肌肉等组织的维护。这个系统的核心部分是DNA复制，我们的遗传操作手册被仔细复制，以确保每个细胞都有一个准确的副本。

DNA损伤可能是由于这一过程中的错误，或通过其他直接损害DNA的因素，如暴露在太阳紫外线或致癌物质，如烟草烟雾。当损坏发生时，细胞具有应急响应系统，可以停止复制直到问题得到修复，或者杀死细胞，从而防止不正确的信息被传递。

这就是911 DNA检查点钳的用途。当检测到DNA损伤时，环状钳被加载在DNA上，并运输到错误的位置。一旦到达那里，它就会发出信号，停止细胞分裂，同时标记其他修复分子，移除受损的DNA，并用正确的序列替换它。

该结构是通过使用VAI公司的低温电子显微镜(cryo-EM)确定的，科学家可以在原子水平上观察分子结构。在911 DNA检查点钳的例子中，低温电子显微镜还揭示了一个惊人的发现:911钳不是像所有已知的DNA钳一样从3'端加载DNA，而是从另一端，即5'端加载DNA。这一新颖而出乎意料的发现重塑了我们对DNA复制的认识，并为这一领域的进一步研究奠定了基础。

Journal Reference:

1. Zheng, F., Georgescu, R.E., Yao, N.Y. et al. DNA is loaded through the 9-1-1 DNA checkpoint clamp in the opposite direction of the PCNA clamp. Nat Struct Mol Biol, 2022 DOI: 10.1038/s41594-022-00742-6