实体瘤的CAR-T疗法难搞？你必须打破癌症的糖衣

CAR T细胞疗法是一种突破性的方法，它可以在实验室中增压患者的T细胞，以便在再次输注时攻击癌症，与实体肿瘤相比，它对血液癌症的治疗效果更为有效。

　　

肿瘤N-聚糖对CAR - T细胞靶向作用的影响建模。左，肿瘤的N-聚糖修饰1)通过阻止免疫突触的形成来排斥CAR - T细胞，从而降低转录激活和整体效应功能。2)通过促进抑制性配体-受体对的绑定，如PD-1- PD-L1，加剧了CAR - T细胞的耗损。是的，葡萄糖类似物2-脱氧-D-葡萄糖(2DG)在肿瘤中积累，抑制N-聚糖的合成，从而恢复CAR - T细胞的效应因子功能，减轻疲劳。

CAR-T细胞疗法是一种突破性的方法，在实验室中，当重新注入患者的T细胞时，它可以增强患者的T细胞来攻击癌症。与实体肿瘤相比，CAR-T细胞疗法对血液中的癌症更有效。

现在，在新的研究中，旨在找出为什么和如何克服实体肿瘤的问题，意大利米兰的科学家们发现，实体肿瘤在糖涂层中保护自己，使他们抵抗CAR-T细胞的攻击。IRCCS圣拉斐尔科学研究所创新免疫疗法部门的Beatrice Greco和同事们正在探索克服它的方法。他们正在设计一种分子鱼雷，可以打破糖盾，这反过来又为CAR-T细胞进入并摧毁实体癌症扫清了道路。

CAR-T细胞(嵌合抗原受体T细胞)最初是从病人自己的血液样本中分离出来的T细胞。接下来，在实验室中，利用基因改造过程，使T细胞在其表面表达一种寻找并摧毁癌症的受体。

尽管进行了多年的研究，医学科学家们还没有能够诱导过度活跃的T细胞像治疗恶性血液病那样有效地对抗实体肿瘤。癌细胞表面的糖基化，即癌细胞在一层厚厚的糖分子中加强自身的过程，导致了使用CAR-T治疗多种实体肿瘤的困难。

涉及动物模型的实验室研究表明，糖问题的解决方案可能在不久的将来进入人体临床试验。

“嵌合抗原受体工程T细胞的免疫治疗在难治性B细胞恶性肿瘤患者中显示出非凡的成功，”Greco在《Science Translational Medicine》中写道。“然而，首次在人体进行的实体肿瘤研究显示，存在一些独特的障碍，导致疗效证明不佳。理解CAR - T细胞识别肿瘤的决定因素应该转化为能够克服耐药性的策略设计。”

阻止CAR - T细胞治疗在实体肿瘤中起作用的不仅仅是糖的问题，尽管碳水化合物涂层是成功治疗的最大障碍。实体肿瘤的微环境有助于防止CAR - T细胞适当地浸润肿瘤部位。此外，实体肿瘤也拥有很少的抗原，CAR - T细胞可以轻易识别和锁定。

米兰的科学家说，全世界的研究人员都在研究如何克服这些障碍，但还需要更多的工作来了解影响CAR - T细胞是否能够识别其恶性目标并与之相互作用的因素。

为了了解为什么几乎每种类型的实体肿瘤对CAR - T细胞治疗都有抗药性，Greco和他的同事们寻找这些癌症在细胞保护自己免受破坏方面的共同点。该团队发现“多种癌表达细胞外N-聚糖，其丰度与CAR - T细胞杀伤呈负相关。”

N-链糖基化是一个关键的化学过程，其中寡糖转移酶(一种酶)催化寡糖转移到氨基酸受体，在这种情况下是天冬酰胺。低聚糖是由一串单糖亚基组成的碳水化合物。

将此想象成一个过程，即构建一个包含多个单元的链条，并不断地连接在一起。每一次低聚糖与一个暴露的天门冬酰胺结合，这就是链上的另一个环节。最终的结果是糖分子的紧密链在癌细胞上建立了堡垒。在宏观层面上，肿瘤被糖所屏蔽，使肿瘤免受侵袭。Greco和他的同事说N-连接糖基化是实体肿瘤抵抗CAR - T细胞免疫治疗的关键。

Greco和他的同事发现，通过在CAR - T细胞中加入糖类似物(一种起到鱼雷作用的抗糖分子)，增强了T细胞的杀伤能力。因为癌细胞有多种方法来逃避任何形式的治疗，她和她的团队说，将抗糖分子结合到CAR - T细胞治疗中可以帮助克服肿瘤可能用来保护自己的多种技巧。

Greco写道:“我们发现，N-聚糖通过干扰适当的免疫突触形成、减少转录激活、细胞因子的产生和细胞毒性，保护肿瘤免受CAR - T细胞的杀死。”“为了克服这一障碍，我们利用肿瘤的高代谢需求来安全地抑制N-聚糖的合成。”

胰腺细胞表面大量的碳水化合物-N-聚糖保护自己。在胰腺癌中，N-聚糖作为一个力场来对抗CAR - T细胞。恶性肿瘤是最难治疗的癌症之一。能够使用CAR - T细胞免疫疗法可能会增加医生将来依赖的设备。

为了解决糖涂层的问题，研究小组使用了一种分子鱼雷——一种2-脱氧-D-葡萄糖——一种可以抑制n -聚糖合成的糖类似物。研究人员发现，用2-脱氧-D-葡萄糖治疗小鼠胰腺肿瘤会破坏覆盖肿瘤细胞的N-聚糖屏障，使肿瘤细胞更容易受到CAR - T细胞治疗的伤害。

此外，联合治疗(2-脱氧-D-葡萄糖+ CAR - T细胞免疫治疗)也使一系列其他实体肿瘤对CAR - T细胞治疗敏感。这些实体瘤包括肺癌、卵巢癌和膀胱癌。

当米兰和其他地方的研究人员正在研究如何克服阻碍CAR - T细胞摧毁癌症的障碍时，还需要更多的工作来了解影响CAR - T细胞是否能够识别其恶性目标并与之相互作用的因素。

甚至在血液癌中，最近的一系列研究表明，CAR - T细胞治疗在持久缓解方面只有30-40%的成功率。这意味着大量的病人并没有从治疗的承诺中受益。

为了提高成功率，世界各地实验室的医学科学家正在寻找方法，使CAR - T细胞癌症治疗工作更有效的血液和实体癌症。

Greco说:“总的来说，我们的结果表明肿瘤N-糖基化调节了CAR - T细胞反应的质量和大小，为改进治疗实体恶性肿瘤的合理设计铺平了道路。”