eLife惊人发现：表观遗传学加速老化会导致肠癌

根据一份新的报告，科学家已经证明，通过表观遗传时钟测量的加速生物衰老可能会增加患肠癌的风险。

　　

这项研究提供了证据，表明生物年龄可能是某些疾病风险增加的原因之一，并为减缓这一过程的干预措施铺平了道路。

表观遗传标记是DNA的变化，它可能会改变我们基因的工作方式，随着我们年龄的增长而变化。一种叫做DNA甲基化的表观遗传标记经常被用来测量年龄。基因组上的DNA甲基化模式已被证明与年龄密切相关，它们可以帮助我们了解“生物衰老”——也就是说，我们的细胞看起来有多老，与它们在几年里的年龄有多大。

“当一个人的生理年龄比他们的实际年龄大时，据说他们正在经历表观遗传年龄加速，”第一作者费尔南达·莫拉莱斯-伯恩斯坦解释说，“表观遗传年龄加速，是由被称为表观遗传时钟的基于DNA甲基化的年龄预测因子所测量的，它与包括癌症在内的几种不良健康结果有关。但是，尽管表观遗传学可以用来预测癌症风险或早期发现疾病，但仍不清楚表观遗传学加速老化是否是癌症的一个原因。”

在生物钟和疾病之间建立因果关系是一项挑战，因为很难知道是生物老化增加了疾病的风险，还是其他独立因素同时增加了疾病和生物老化的风险。为了解决这个问题，研究小组使用了一种名为孟德尔随机化的方法来模拟一项随机试验，评估表观遗传老化作为一种癌症预防策略的有效性。他们利用与表观遗传年龄加速水平相关的已知遗传变异的信息来研究这一点。

该团队比较了四个已建立的用于测量生物衰老的表观遗传时钟，以及它们与一系列癌症类型的基因预测联系。其中两种是第一代时钟，它们使用的DNA甲基化模式与实足年龄密切相关。其他的是使用与年龄相关疾病或死亡风险增加相关的标记的第二代时钟。

他们发现，表观遗传年龄加速与乳腺癌、肺癌、卵巢癌或前列腺癌有因果关系的证据有限。

最惊人的结果是肠癌，用第二代时钟之一GrimAge测量的结果表明，每增加一年的生理年龄(相对于实际年龄)，患肠癌的风险就增加12%。这些结果进一步被生物年龄加速和父母肠癌病史之间的联系所证实。进一步的分析表明，与直肠癌相比，结肠癌的风险更大。

先前的研究表明，表观遗传年龄加速受多种癌症风险因素的影响，如肥胖和吸烟。来自当前研究的额外证据表明，以这一途径为靶点，例如通过生活方式的改变或表观遗传靶向治疗，可以帮助降低这种风险。

“我们的工作为公共健康提供了潜在的相关发现，”资深作者Rebecca Richmond说，她是布里斯托尔大学医学研究委员会综合流行病学部门副校长分子流行病学研究员。“如果表观遗传年龄加速是风险因素和肠癌之间的因果中介，那么生物钟可能是一个可治疗的中介，当针对潜在的风险因素不可行或太难实现，特别是在高危人群中。”我们需要更多的研究来支持我们的发现，并评估表观遗传年龄加速是否可以通过生活方式或临床干预来改变。”

这项研究由:Wellcome;英国癌症研究中心;医学研究理事会;业务方案“竞争力、企业精神和创新”;国家卫生研究所;国立卫生研究院生物医学研究中心;布里斯托尔和韦斯顿大学医院NHS基金会信托;阿尔茨海默氏症的社会;国立卫生研究院

Journal Reference:

1. Fernanda Morales Berstein, Daniel L McCartney, Ake T Lu, Konstantinos K Tsilidis, Emmanouil Bouras, Philip C Haycock, Kimberley Burrows, Amanda I Phipps, Daniel D Buchanan, Iona Cheng, Richard M Martin, George Davey Smith, Caroline L Relton, Steve Horvath, Riccardo E Marioni, Tom G Richardson, Rebecca C Richmond. Assessing the causal role of epigenetic clocks in the development of multiple cancers: a Mendelian randomization study. eLife, 2022; 11 DOI: 10.7554/eLife.75374