《Nature》肥胖如何改变免疫系统，甚至免疫疗法反应?

一组来自格莱斯顿研究所、加州大学旧金山分校和索尔克研究所的研究人员发现了肥胖如何重塑免疫系统，并能显著改变一个人对免疫疗法的反应。

　　

   

   

格莱斯顿研究所、索尔克生物研究所和加州大学旧金山分校的一组研究人员发现了肥胖如何改变免疫系统，以及临床医生如何可能更好地治疗肥胖人群的过敏和哮喘。

当患有特应性皮炎(一种常见的过敏性皮肤炎症)的小鼠用针对免疫系统的药物治疗时，它们增厚、发痒的皮肤通常会很快愈合。但科学家们现在发现，对肥胖鼠进行同样的治疗反而会使它们的皮肤变得更糟。这是因为肥胖改变了小鼠和人类过敏性炎症的分子基础。

在这项新研究中，格莱斯顿研究所(Gladstone Institutes)、索尔克生物研究所(Salk Institute For Biological Studies)和加州大学旧金山分校(UC San Francisco, UCSF)的研究人员进行了合作。他们的发现发表在《Nature》杂志上，阐明了肥胖如何改变免疫系统，以及临床医生如何可能更好地治疗肥胖者的过敏和哮喘。

不同类型的T细胞反应

最近的一项研究估计，到2030年，大约一半的美国成年人将被归为肥胖。研究人员还知道，肥胖有时被归类为慢性炎症状态，它会以多种方式改变免疫系统。临床医生报告说，肥胖患者通常似乎有不同的病程，从感染到过敏到癌症，而且对某些治疗的反应也不同

医学博士Sagar Bapat(现在是加州大学旧金山分校的病理学家和教员)在该研究的资深作者、格莱斯顿-加州大学旧金山分校基因组免疫学研究所所长、医学博士亚历克斯·马森(Alex Marson)实验室工作，他发现，当小鼠在诱发皮炎之前吃高脂肪食物而变得肥胖时，它们会比瘦弱的动物患上更严重的疾病。为了理解其中的原因，他和他的同事分析了每组鼠体内活跃的免疫细胞和分子。

Bapat说:“我们原本希望在肥胖老鼠身上看到的只是更严重的炎症。相反，我们看到了一种完全不同的炎症。”

人体的辅助T细胞有助于防止感染，但也会在自身免疫性疾病或过敏时变得过度活跃，可以分为三类:TH1、TH2和TH17细胞。科学家曾认为特应性皮炎是一种TH2型疾病;这意味着TH2细胞是引起皮肤炎症的细胞。

在患有特应性皮炎的瘦鼠身上，Bapat和他的同事确实发现TH2细胞是活跃的。然而，在同样情况下的肥胖小鼠中，TH17细胞被激活。在分子水平上，这意味着特应性皮炎在肥胖鼠身上是完全不同的，这就提出了一个问题:对瘦动物有效的药物是否也对肥胖动物有效?

近年来，科学家已经开发出了通过抑制TH2细胞的反应来治疗特应性皮炎的药物。当Bapat和他的同事用其中一种药物治疗肥胖鼠时，它不仅没有缓解它们的特应性皮炎，反而使疾病明显恶化。

“治疗变成了一种强有力的反治疗，”Bapat说。“这表明，你可能会有一对同卵双胞胎，但患有同样的疾病，但如果一个是肥胖的，一个是苗条的，也许同一种药物对两人都不起作用。”

研究人员怀疑，一种名为PPAR-γ的蛋白质的功能障碍可能是肥胖和炎症之间联系的中介。1995年，基因表达实验室主任Ronald Evans和他的团队发现PPAR-γ是脂肪细胞的主要调节因子，也是一种被批准用于治疗糖尿病的药物的目标。

当科学家们用一种叫做罗格列酮的PPAR- γ激活药物治疗患有特应性皮炎的肥胖鼠时，动物的皮肤得到了改善，疾病的分子结构从TH17炎症转变为TH2炎症。此外，针对TH2炎症的药物能够改善肥胖动物的特应性皮炎，就像在瘦鼠身上一样。

Bapat说:“基本上，我们在不改变老鼠体重的情况下，用免疫方法‘去肥’鼠。”

回到病人

该团队还分析了来自人类过敏性疾病患者的数据，包括59名特应性皮炎患者和数百名哮喘患者(哮喘是另一种与免疫系统反应类似的疾病)，这些患者参与了一项大型纵向研究。他们发现，肥胖者更有可能有TH17炎症的迹象，或预期的TH2炎症迹象减少。

虽然还需要对人体进行更多的研究，但数据表明，在人类和小鼠中，肥胖会导致炎症的转变，从而导致变态反应性疾病的病理变化，以及针对TH2相关炎症的免疫疗法的有效性。

“我们现在想知道更多的是T细胞开关是如何发生的，”索尔克NOMIS免疫生物学和微生物发病机制中心的副教授、资深作者Ye Zheng博士说。“还有更多细节有待发现，它们可能与一系列与过敏和哮喘相关的疾病有关。”

然而，这项新研究已经指出，将针对TH2炎症的治疗方法与PPAR-γ药物(如罗格列酮)相结合，可以治疗患有特应性皮炎的肥胖患者。

Evans说:“在这个案例中，我们的科学发现可以非常安全、快速地应用于人类的治疗。我们的临床前研究结果表明，这些已获FDA批准的药物可能对某些患者具有独特的联合治疗益处。”

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