一位不相信教授的话的学生发现光学靶向触发细胞凋亡

在过去的40年里，癌症一直是日本人死亡的主要原因。尽管由于人口老龄化，患者人数有所增加，但诊断和治疗的进展导致了更高的生存率。现在，日本冈山大学的研究人员开发了一种技术，利用一种蛋白质，在光线照射下使细胞碱化，从而诱导目标细胞凋亡(自毁)。这种方法可以为无副作用的治疗铺平道路。

　　

   

   

图:药物治疗的一个问题是伴随而来的不良反应。

资料来源:(图片由冈山大学提供，JST修改)

聚焦于光感蛋白

在进行癌症治疗时，重要的是让癌细胞死亡。主要的治疗手段往往是药物，其中许多药物都有一个共同的问题:它们不仅对癌细胞起作用，也对周围的健康细胞起作用，导致不必要的不良反应。人们已经开发出了几种基于光的疗法，主要是将药物集中在癌细胞中，然后用光杀死它们。近年来，光免疫疗法成为人们关注的焦点，它是一种巧妙利用光和宿主免疫系统的革命性治疗方法。

这些方法使用化学物质，依靠活性酶或热在身体上引起坏死。因此，无论我们如何改善不良反应，都无法消除不良反应。”Yuki Sudo教授指出，他在冈山大学医学、牙科和药学学院研究生物物理学。

杀死细胞的手段大致可分为两类。一种是坏死，即细胞因损伤、中毒或病毒感染而受损，然后死亡。另一种是细胞凋亡，在这种情况下，不想要的细胞被主动杀死，以使机体得以生存。Sudo教授解释说:“我们认为，如果用蛋白质而不是化学物质，悄悄地诱导目标癌细胞的凋亡，就可以在没有副作用的情况下实现癌症治疗的突破。”

Sudo教授研究组的研究重点是在美国盐湖微生物中发现的一种光激活物质——古视紫红质-3 (AR3)。这种视紫红质家族的蛋白质可以吸收光线，对包括人类在内的脊椎动物的视力至关重要。AR3的特点是能够将氢离子泵出电池并降低其氢离子浓度。随着氢离子浓度的降低，细胞变得更碱性，细胞碱化会引发细胞凋亡。基于这一认识，研究小组开始测试是否可以用AR3使细胞碱性到足以诱导细胞凋亡。

这是一种与传统治疗方法根本不同的治疗方法

首先，研究人员在人类癌症细胞中合成了AR3，然后将其暴露在波长约为550纳米(1纳米等于十亿分之一米)的绿光中。然后细胞被激活的AR3碱化，大多数细胞在大约3小时内发生凋亡。

接下来，他们在生物身上证实了他们的方法。首先，仅在实验动物秀丽隐杆线虫的感觉神经元上合成了AR3。当他们全身都暴露在绿光下时，合成AR3的神经元对化学物质的感觉反应降低。这些氢离子似乎已经被AR3泵出这些神经元，导致细胞碱化，然后死亡。从这些结果中，研究人员得出结论，当使用AR3时，光可以触发目标细胞的凋亡。

AR3基因必须被引入细胞中才能合成AR3。这与COVID-19的信使RNA疫苗的工作方式类似，即将信使RNA注射到细胞中，合成必要的蛋白质。此外，基因标记物只能在靶向细胞中合成AR3。

“通过使用我们开发的‘光诱导细胞凋亡法’，AR3仅在人类癌细胞中合成，可以杀死病变细胞，而不会对周围的健康细胞造成不良反应。有些人可能会认为，因为我们的方法是光杀死癌症，所以和以前的方法是一样的。然而，我们的策略是围绕凋亡而不是坏死，因此从根本上是不同的。我们的方法可能会带来全新的治疗方法，”Sudo教授评论道。

除须藤教授外，研究组成员还包括冈山大学医学、牙科和药学系的助理教授小岛圭一。该研究结果发表在2月17日的《美国化学学会杂志》网络版上。这项研究得到了日本科学技术厅(JST)战略基础研究计划和日本教育、文化、体育、科学技术部(MEXT)科学研究资助计划的支持。

对于一个不相信教授的话的学生来说，这是一个了不起的成就

这种方法的有效性现已在人类细胞和用于实验的相对简单的动物身上得到证实。下一步是在哺乳动物组织中进行实验，比如小鼠。

然而，在这方面，一个学生进行的秘密实验是关键。Sudo教授不知道的是，该学生同时进行了一项实验，改变了适用于细胞的pH值条件。pH值是环境中氢离子浓度的测量值，是酸度、中性和碱度的指标。Sudo教授解释说:“我认为我们的方法的测试绝对不能在中性条件下进行，细胞在碱性溶液中浸泡时会死亡，我想知道是否可以使用AR3来加速这一过程。”因此，我只在pH值9(碱性)下进行实验。然而，这名学生还用pH值7(中性)做了一个实验，也就是说，pH值7是人体正常情况下的状态。”

“在中性pH下，使用我们的方法时，有必要进行更长时间的观察。尽管细胞凋亡在中性pH下不会迅速发生，但他坚持测试了三四个小时，最终成功了。如果我们的策略在中性pH值下有效，它可以用来开发治疗方法。这一突破是由一个不相信教授的话的学生取得的，这真是太棒了。”

Shin Nakao是一位药学学生，他是这些结果背后的驱动力。“我想让这些条件适用于患者，这在pH值为9时是做不到的。因此，我在pH值为7时尝试了我们的方法。这碰巧奏效了，所以我很高兴自己尝试了一下，”他谦虚地反思道。

以可持续发展目标为主要指导原则

修藤教授将继续进行以光医学为基础的视紫红质(rhodopsin)研究。“光是所有生命的终极能量来源，我们每天都能收到它。如果光可以用于医学，那么这种方法将在发达国家和发展中国家都可以使用，”他说。鉴于联合国的可持续发展目标(SDGs)是重要指标，Sudo教授的团队特别关注第三个目标，即“确保所有年龄段所有人的健康生活和促进福祉”，以及第7个目标，即“确保获得负担得起、可靠、可持续和现代能源”。第十项目标是“减少国家内部和国家之间的不平等”。

据说，18、19世纪的伟大诗人歌德在临终前说过:“Mehr Licht! (More light!)”不管这句话的原意是什么，每当我们听到与现代技术有关的关键词，如可再生能源、光催化、光通信，就会想到这句话。人类，包括那些在医学领域工作的人，有足够的机会用“Mehr Licht”来解决他们面临的问题。

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Phototriggered Apoptotic Cell Death (PTA) Using the Light-Driven Outward Proton Pump Rhodopsin Archaerhodopsin-3