Nature打开了新的大门：RNA可以被小分子药物靶向！

迄今为止，蛋白质一直是大多数预防和治疗人类疾病药物的目标。药物开发人员认为RNA太不稳定，无法用于药物治疗。然而，对5万种化合物的筛选显示了针对一种名为Xist的RNA原型的类药物活性，这一结果为新药的开发打开了大门。

　　

目前，几乎所有可用的药物都以人类基因组计划(human Genome Project)确定的大约20,000种人类蛋白质中的大约700种疾病相关蛋白质中的一种为靶点。然而，近年来，人们对扩大“可药用”靶标的清单越来越感兴趣，将RNA也包括在内。在细胞中，DNA(脱氧核糖核酸)携带着形成蛋白质的遗传密码。一段DNA被复制或转录成“编码”RNA，然后再转译成蛋白质。然而，人类基因组中的绝大多数RNA（98%）是“非编码”的。

“这些非编码rna在基因组中发挥着非常重要的作用，我们现在了解到，在这个非编码空间中的突变可以导致疾病，”《自然》杂志论文的高级作者，MGH分子生物学系的Jeannie Lee医学博士说。“这些RNA基因的数量可能远远多于蛋白质编码基因。如果我们能以这些RNA为靶点，我们将极大地扩大找到治疗患者药物的范围。”

然而，制药业历来对将RNA作为药物靶标犹豫不决。蛋白质往往具有稳定的形状或构象，这使它们成为最佳目标:药物与蛋白质的结合就像锁上的钥匙。Lee解释说，相比之下，RNA往往非常灵活，能够假设多种构象。“如果锁的形状不断变化，你的钥匙就不能用了，” Lee说。非编码RNA的不稳定性使得公司不愿投资开发针对它的药物。然而，已知的是，尽管所有的形状都发生了变化，但RNA上的一些区域仍然保持稳定的构象，但寻找这样的区域一直是一个挑战。

Lee领导着MGH的一个分子生物学实验室，在那里她和她的团队研究RNA及其在一个被称为X染色体失活(XCI)的生物过程中的作用。XCI使雌性哺乳动物X染色体的一个副本失活，这对正常发育是必要的。在一项由博士后研究员Rodrigo Aguilar博士领导的研究中，Lee的团队与默克研究实验室的同事合作，寻找RNA是否可以成为一种可行的药物靶点。研究的重点是一种被称为Xist的非编码RNA，它能使X染色体上的基因沉默。找到一种方法来干预这一过程，并重新激活一个处于休眠状态的X染色体，可能有助于指导治疗X染色体突变引起的遗传疾病(称为X连锁疾病)的发展，如Rett综合征和脆性X综合征。

MGH团队与默克公司的科学家Kerrie Spencer和Elliott Nickbarg一起，从一个包含5万个小分子化合物的文库中筛选Xist，发现有几个与Xist上的Repeat a (RepA)区域结合。Lee的团队命名为X1的一种化合物具有特别有趣的性质:它阻止了几种关键蛋白PRC2和SPEN与RepA结合，而RepA是Xist使X染色体沉默所必需的。Lee说:“结果，X不能被激活。”为了了解其中的原因，研究小组与加拿大Lethbridge大学的Trushar Patel领导的结构生物学家合作。一般情况下，Xist的RepA可以有16种不同的构象，但X1使其采用更均匀的形状。这种结构变化阻止了RepA与PRC2和SPEN的结合。

本研究中采用的方法可以用于识别其他rna靶向药物。“这真的为新药开发开辟了一个广阔的天地，”Lee说。“现在，我们不仅有700种蛋白质可以用小分子来靶向。在未来，我们可能会有数万甚至数十万的rna来治疗疾病。”

Journal Reference:

1. Rodrigo Aguilar, Kerrie B. Spencer, Barry Kesner, Noreen F. Rizvi, Maulik D. Badmalia, Tyler Mrozowich, Jonathan D. Mortison, Carlos Rivera, Graham F. Smith, Julja Burchard, Peter J. Dandliker, Trushar R. Patel, Elliott B. Nickbarg, Jeannie T. Lee. Targeting Xist with compounds that disrupt RNA structure and X inactivation. Nature, 2022; DOI: 10.1038/s41586-022-04537-z