研究人员重新定义了Dravet综合征的机制

研究人员发现，大脑神经网络中一个重要细胞亚型的功能障碍导致了神经发育障碍Dravet综合征的慢性症状。

　　

Dravet综合征是一种遗传性癫痫，其特征是在生命的第一年就开始发作，伴随着儿童发育的差异和自闭症谱系障碍的特征。患有Dravet综合征的儿童过早死亡的几率也增加，因此对这种疾病的正确诊断和治疗至关重要。超过90%的Dravet综合症患儿有致病性,或致病变种SCN1A基因,使蛋白质Nav1.1,钠离子通道,对seizure-suppressing细胞称为中间神经元的活动很重要,特别是中间神经原的亚型称为小清蛋白中间神经原。

“Dravet综合征影响着世界上1 / 14000名儿童，并对儿童及其家庭产生深远影响，”医学博士、儿科神经学家、CHOP癫痫神经遗传学计划(ENGIN)主任、本研究的主要作者Ethan Goldberg说。“我们可以在实验室中建立Dravet综合征模型，以准确理解SCN1A缺失如何产生疾病的临床特征，从而推动新疗法的发展，并在某一天治愈。”

Goldberg实验室之前的工作表明，在Dravet综合征的临床前实验模型中，这些parvalbumin神经元的异常电活动只是短暂的，这些神经元在疾病的慢性期恢复正常活动。这给研究界带来了一个难题:为什么Dravet综合征患者继续有癫痫发作、认知障碍和自闭症谱系障碍的特征?

在这项研究中，研究人员开发了一种方法来评估在两个不同时间点的parvalbumin中间神经元功能。早期疾病的严重程度是由异常的parvalbumin中间神经元电活动引起的，它允许神经元向邻近神经元发送信息。然而，慢性功能障碍是由于突触传递受损;虽然parvalbumin中间神经元恢复了产生电活动的能力，但这种活动并没有沿着神经或“轴突”扩散到突触，从而抑制其他神经元，而这是抑制癫痫所必需的。

虽然还需要更多的工作来将这项研究转化为直接的人类应用，但研究人员指出，SCN1A可能是Dravet综合征患者的一个可行的治疗靶点，特别是如果有办法增加其在轴突中的表达，以克服受损的信号和突触传输。

Goldberg说:“对我们的工作的一个预测是，正在开发的治疗方法的成功可能取决于增加中间神经元轴突中parvalbumin Nav1.1表达的能力。”

Journal Reference:

1. Kaneko et al. Developmentally-regulated impairment of parvalbumin interneuron synaptic transmission in an experimental model of Dravet syndrome. Cell Rep, 2022 [abstract]