Blood：治疗成人血癌的新基因靶点

　　

   

   

图片:palbociclib对小鼠ATLL肿瘤的作用。移植到小鼠体内的ATLL肿瘤接受了三种治疗，并与对照组(最左边)进行了比较。palbociclib治疗可减少肿瘤的大小(中图左)，而依维莫司治疗也可减少肿瘤的大小(中图右)。然而，两种药物联合治疗显著减小了肿瘤的大小(最右边)。

基因编辑技术已被用于确定治疗成人侵袭性白血病的新分子靶点。

北海道大学的科学家们已经确定了用现有药物治疗一种侵略性的成人白血病的新靶点。研究结果发表在《血液》杂志上。

成人t细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)是一种与病毒感染有关的恶性血癌。目前可用的化疗对这种疾病的治疗不是特别有效，其长期生存率只有20%。很多研究都在探索与这种癌症有关的分子途径和基因突变，但这些在患者之间存在差异，因此很难开发出有效的治疗方法。

北海道大学血液学家中川正夫(Masao Nakagawa)和他在日本、美国和法国的同事使用CRISPR-Cas9基因编辑技术灭活了几个ATLL细胞系中的数千个基因。他们的目标是确定可以用药物杀死ATLL细胞的基因和途径。这一过程导致了1278个基因的鉴定，这些基因对ATLL细胞的生存和增殖至关重要。然后他们将这个数字缩小到9个，以便进行更详细的研究。

在这些基因中，有一种基因被证明特别有希望作为药物靶标。CDK6基因编码一种激活细胞增殖的酶。科学家们发现，用一种目前用于治疗乳腺癌的药物palbociclib使这种酶失去活性，可以停止细胞分裂，并导致部分(但不是全部)被测试的ATLL细胞系的细胞死亡。

对这种药物有抗药性的细胞株中有一种名为TP53的基因发生了突变，在正常情况下，TP53参与抑制肿瘤的生长和发展。当palbociclib与突变TP53激活剂一起处理时，这些细胞死亡;一种目前用于治疗骨髓增生异常综合征的血癌的药物。

重要的是，研究人员还发现，将palbociclib与用于治疗肾癌和乳腺癌的依维莫司(everolimus)相结合，也能杀死ATLL细胞，包括那些TP53突变的细胞。当在移植了ATLL肿瘤的小鼠身上进行测试时，该药物组合还显著降低了肿瘤生长，并具有最小的副作用。依维莫司抑制一种名为mTORC1的蛋白质复合物，该复合物参与细胞生长和增殖所需的蛋白质合成。

“我们的研究显示CDK6是治疗ATLL的一个有吸引力的靶点，”Nakagawa说。“然而，我们也发现，在一些ATLL细胞株中TP53功能的丧失会导致对CDK6抑制剂palbociclib的耐药性。鉴于这一发现，研究人员应该考虑TP53在palbociclib在ATLL的未来临床试验中的地位。”

文章标题

Genome-wide CRISPR screen identifies CDK6 as a therapeutic target in adult T-cell leukemia/lymphoma