《Blood》“锌”能提高免疫力的工作原理

锌的免疫增强特性已被证实，但我们仍在探索它的工作原理。

　　

               

Dudakov实验室的博士后研究员Lorenzo Iovino博士发现了锌有助于增强免疫系统的两种方式。

 

 

锌增强免疫力的特性已经得到公认，但我们仍在弄清楚它是如何工作的。在科学杂志《Blood》3月底发表的一项新研究中，弗雷德·哈金森癌症研究中心的科学家揭示了矿物质支持免疫的两种不同方式。通过对小鼠的研究，研究小组发现，锌是一种特殊类型的免疫细胞发育所必需的，它能促使关键的免疫器官在受损后再生。

研究还表明,一个实验性的化合物,模拟锌的行动在这个器官的作品甚至比天然矿物质促进免疫恢复和可能的治疗潜力的人接受血液干细胞移植作为治疗晚期白血病或另一个严重的血液疾病。

锌支持免疫系统

锌与最佳免疫功能之间的联系由来已久。例如，据了解，锌水平过低的人几乎没有抵抗感染的T细胞，而T细胞生长的器官胸腺几乎不存在，Iovino说。当缺乏锌的人被给予额外的锌时，他们的胸腺就会生长并开始分泌这些免疫细胞。

当化疗和放疗不能治愈患者的血癌时，他们就会接受血液干细胞移植(也被称为骨髓移植)，以接受新的、健康的血液干细胞，这些干细胞将取代癌症血细胞，变成抗感染的白细胞，携带氧气的红细胞和伤口愈合的血小板。在注入造血干细胞之前，患者要接受清除自己骨髓和杀死剩余癌细胞的治疗。但是这些治疗，以及移植本身，可能会导致副作用，增加低锌水平的风险。这些症状包括腹泻和炎症，但也包括抗炎类固醇的使用。此外，Iovino说，随着年龄的增长，我们吸收的锌越来越少，而许多血癌患者都超过了60岁。

他说:“我开始想，也许这些(血液干细胞移植患者)人群存在(低锌)风险。有很多关于衰老和缺锌的数据，但没有关于补锌以及锌在免疫系统急性损伤中的作用。”

Iovino对接受自体干细胞移植治疗血癌多发性骨髓瘤的患者进行的一项初步研究表明，锌可以促进免疫恢复。

但它没有解释为什么。为了解决这个问题，Iovino与Dudakov合作。

胸腺再生与免疫功能

Dudakov是世界上研究胸腺的专家，特别是胸腺在受伤后的再生过程。

尽管胸腺是我们抵御感染的核心，但它还是相当脆弱。许多压力源，包括化疗和感染本身，会导致它萎缩，T细胞的产量骤降。

但是胸腺也是有弹性的。在急性损伤后，它会启动帮助它再生的过程，再生并开始再次产生新的T细胞。Dudakov和他的团队已经概述了控制这些过程的分子途径和细胞类型，他们的目标是有一天开发出利用这些自然过程的治疗方法。这种治疗方法可以提高疫苗的疗效，并在化疗、血液干细胞移植和辐射暴露等压力源后加速胸腺再生。

经过移植前破坏性的化疗方案，胸腺可能需要数月甚至数年才能恢复到原来的T细胞生产水平。这使得患者存在免疫缺陷，即使他们的癌症已经被治愈，也容易受到危及生命的感染。Iovino的临床工作暗示锌可能是一个关键的角色，在一个破坏性事件后的胸腺恢复。

锌对T细胞发育和胸腺再生至关重要

与人类一样，Iovino和Dudakov发现，饮食中缺乏锌的小鼠的胸腺收缩，成熟T细胞的产生明显减少，即使在短短三周的无锌饮食之后也是如此。Iovino能够证明，没有锌，T细胞不能完全成熟。

他还发现，在小鼠接受破坏免疫系统的治疗后，锌缺乏会减缓T细胞数量的恢复，这种治疗类似于对即将接受血液干细胞移植的患者进行的治疗。在对鼠进行全身照射后，科学家们发现缺乏锌的小鼠的T细胞数量增长得更慢。他们还发现，帮助T细胞生长的支持细胞也减少了。

相反，额外的锌能加速免疫恢复。在放射治疗前三周内额外摄入锌的小鼠的T细胞数量反弹得比饮食中摄入标准量锌的小鼠要好。Iovino在小鼠血液干细胞移植模型中发现了类似的效果，在该模型中小鼠接受了捐赠的干细胞。

Dudakov和他实验室的其他人之前的工作揭示了胸腺中有一组特殊的细胞释放因子，推动T细胞支持细胞修复和再生。

Iovino首先研究了锌是否能直接刺激这些细胞的生长，但没有发现任何效果。然后，他研究锌是否可以通过影响一种名为BMP4的修复因子的释放来影响再生过程。

他发现锌缺乏症小鼠的胸腺中BMP4的水平在放射治疗后低于标准饮食的小鼠。但是，在放射治疗前的几周内接受了额外锌的小鼠的胸腺中，BMP4的水平甚至更高。这些发现表明锌与bmp4依赖的再生途径有关。但如何?

Dudakov说:“在那一刻，我们气得要命，因为锌与大约300种蛋白质相互作用，而且可能是间接作用。”

有十几种分子将锌输送到细胞内，另外有10种分子将锌输送到细胞外——但Iovino能够排除这些分子。Dudakov之前的工作揭示了胸腺中的哪些细胞制造BMP4。研究人员想知道:改变这些细胞内的锌水平会增加BMP4吗?答案是否定的。

相反，Iovino发现，在胸腺受损后，细胞外的锌含量增加，这表明释放BMP4的细胞周围锌含量的变化似乎是关键。T细胞在发育过程中积累锌，但在发生破坏性事件(如辐射爆发)后会将其释放，从而杀死它们。当释放BMP4的细胞感觉到外部锌水平的变化时，锌的大量释放激活了更新途径，这意味着T细胞的大规模死亡。

细胞利用一种叫做GPR39的分子来感知外部锌的变化。Iovino发现BMPR释放细胞的GPR39水平在辐射损伤后增加。然后，他用一种实验化合物促进BMP4的释放和胸腺再生，这种化合物通过刺激GPR39来模拟外部锌水平的上升。

“我们认为，当你补充锌时，它会在发育中的T细胞中积累。它被储存、储存、再储存，然后破坏就来了，锌被释放出来。现在你体内的锌比正常情况下要多，这就会引发这种再生途径。但(使用实验化合物)我们可以直接针对受体，基本上不需要任何预处理就能得到相同的效果。”

研究人员警告说，虽然他们的工作揭示了为什么锌对免疫如此重要，但开始大量服用这种矿物质并不是一件好事。

“我们并不是说锌是万灵药，”Iovino说。“由于中毒和积聚，可能会有严重的反应。我们不建议随意服用锌。”

他和Dudakov正在进一步探索一种化合物的临床潜力，这种化合物可以在急性免疫损伤后重现锌的免疫增强效果，并研究这种治疗方法是否也可以帮助抑制随年龄增长而出现的慢性免疫衰退。

去诊所

科学家们说，在将他们的发现转化为治疗策略之前，还有很多东西需要学习。

移植病人已经接受了矿物质补充剂，所以如果要在他们的治疗方案中加入额外的锌，重要的是要确保接受补锌的人是真正缺锌的。Iovino认为很多病人可能是，但目前没有一个好的测试来评估这一点。他目前正在开发一种疫苗，它将首先用于帮助研究人员确定患者的锌状态是否与血液干细胞移植后的免疫恢复有关。

Dudakov很兴奋地研究GPR39刺激化合物，作为治疗急性损伤(如移植前放疗)后改善胸腺恢复的方法。该团队目前正在筛选类似的化合物，以找到任何可能更有效的化合物。也有证据表明胸腺损伤可能在移植物对胸腺的损伤中起作用。-宿主病，一种有时使人衰弱甚至致命的移植并发症，在这种并发症中，移植的供体免疫细胞攻击病人的健康组织。Dudakov希望一种有助于治愈胸腺的治疗方法也能帮助缓解这种情况，这种情况可以影响70%接受捐赠干细胞的患者。

他和Iovino也在研究这种化合物是否能在其他情况下帮助胸腺再生。不幸的是，随着年龄的增长，我们的胸腺也会慢慢萎缩并减少T细胞的输出。Dudakov和Iovino还想知道是否可以通过促进器官的再生过程来减缓这种慢性退化。(Dudakov认为，摄入额外的锌不太可能预防长期的胸腺功能衰退，因为这种衰退不是由单一的破坏性事件引起的，它也会使细胞外锌水平升高。)

“我对(激活GPR39)作为一种潜在的治疗策略感到非常兴奋。它真的非常非常好用，”Dudakov说。

Lorenzo Iovino et al, High-dose zinc oral supplementation after stem cell transplantation causes an increase of TRECs and CD4+ na?ve lymphocytes and prevents TTV reactivation, Leukemia Research (2018).  DOI: 10.1016/j.leukres.2018.04.016