Nature子刊重要发现：为什么免疫缺陷只影响同卵双胞胎中的一个人

长期以来，科学家们一直在质疑为何具有相同基因的同卵双胞胎中只有一人出现免疫紊乱。来自维康桑格研究所、西班牙何塞普卡雷拉斯白血病研究所和他们的合作者的新研究发现，答案在于免疫细胞-细胞通讯的改变和表观基因组的改变，表观基因组是调节我们基因功能的生物过程的关键。

　　

来自维康桑格研究所、西班牙何塞普卡雷拉斯白血病研究所和他们的合作者的新研究发现，答案在于免疫细胞-细胞通讯的改变和表观基因组的改变，表观基因组是调节我们基因功能的生物过程的关键。

该研究发表在今天(2022年4月1日)的《自然通讯》杂志上，是第一个以单细胞分辨率对常见可变免疫缺陷(CVID)进行分类的细胞图谱。研究人员发现，B细胞和其他免疫细胞类型的缺陷导致的“沟通问题”导致了免疫反应受损，这突出了一些有希望成为表观遗传治疗目标的途径。此外，他们还发现了表观基因组的主要缺陷。

常见可变免疫缺陷(CVID)包括一系列由产生保护性抗体能力降低引起的免疫紊乱，这使个体容易受到持续或重复感染。这些人通常有低水平的免疫球蛋白，更常见的是抗体，因为产生它们的B细胞的问题。

尽管同卵双胞胎拥有相同的基因组，但大多数出生时都会有少量的遗传和表观遗传差异，而且变异的数量会随着他们的一生而增加。但是，如果双胞胎中的一个出现了健康问题，而他们的兄弟姐妹没有，那么在大多数情况下，单凭基因差异无法解释为什么会出现这种情况。

大约20%的CVID病例可归因于与该疾病相关的基因缺陷。但由于五分之四的病例仍未得到解释，科学家们预测，一定还有其他因素。最近的一项研究证实了这一点，该研究将CVID与DNA甲基化联系在一起，DNA甲基化是一种表观遗传过程，可以提高或降低特定基因的水平。

在这项新研究中，来自Wellcome Sanger研究所和Josep Carreras白血病研究所的研究人员生成了单细胞数据，以调查与CVID有关的表观遗传因素。样本取自一对同卵双胞胎，其中只有一个患有CVID，以及更广泛的CVID患者和健康个体。

对同卵双胞胎参与者的分析发现，患有CVID的兄弟姐妹不仅B细胞较少，而且B细胞缺陷会导致DNA甲基化、染色质可及性和记忆B细胞本身转录缺陷等表观遗传问题。此外，研究人员还发现，免疫系统正常运作所需的细胞间通讯存在大量缺陷。

该研究的第一作者、Josep Carreras白血病研究所的Javier Rodríguez-Ubreva博士说:“人类的免疫系统不是一个静态的实体，免疫细胞之间的交流对其有效工作至关重要。”我们可以在健康的个体中看到细胞是如何相互交流的，并由此确定在普通可变免疫缺陷(CVID)的个体中，交流是在哪里中断的。在免疫系统中，这种细胞间的沟通对于确定B细胞成熟和产生抗体的能力至关重要。”

研究人员将患有CVID的双胞胎的表观遗传变化和细胞间通信问题与更广泛的CVID队列进行了比较，发现这些问题是相同的，为疾病的特征提供了一个坚实的模型。现在的挑战将是利用这些见解来开发新的治疗方法。

Esteban Ballestar博士是这项研究的资深作者从约瑟卡雷拉斯白血病研究所说:“这是第一个看的许多研究常见变量免疫缺陷(CVID)和其他主要免疫缺陷试图找到治疗这些疾病的新疗法。我们已经有了可行的选择，比如免疫球蛋白替代疗法，我希望它能适应我们在这里发现的特定B细胞缺陷。”

除了免疫球蛋白替代治疗外，表观遗传药物也可用于治疗免疫紊乱，本研究的发现突出了一些值得进一步研究的生物学途径，以寻找新的药物靶点。

来自维康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)的该研究的资深作者罗瑟?文托-托尔莫(Roser Vento-Tormo)博士表示:“这是第一个对常见的原发性免疫缺陷进行分类的细胞图谱，将对绘制人体每一种细胞类型的人类细胞图谱计划(Human cell atlas initiative)做出宝贵贡献。”这项研究特别表明，细胞图谱数据可以多快地应用于更好地理解特定的健康挑战，并开辟新的治疗途径。”

文章标题

Single-Cell Atlas of Common Variable Immunodeficiency reveals germinal center-associated epigenetic dysregulation in B cell responses