Cell Stem Cell：血癌细胞异常背后的基因缺失

尽管近一个世纪以来，临床实验室就已经知道，血细胞中形状奇怪、类似夹鼻眼镜的细胞核可能预示着白血病，但这种异常现象的原因仍不清楚。科学家们现在发现，核层蛋白B1的缺失会导致核形态和与恶性肿瘤相关的人类造血干细胞的缺陷。科学家们进一步详述了层蛋白B1缺陷会改变基因组组织。这反过来又会导致造血干细胞的扩张，使它们倾向于变成骨髓，基因组不稳定，这是由于DNA损伤修复的缺陷，以及其他为癌症创造条件的问题。

　　

   

   

图:左侧为正常中性粒细胞，右侧为Pelger-Hu?t异常的血细胞

为什么某些血癌细胞的控制中心或细胞核具有明显的奇怪形状，这一谜题正在被解开。

这些新的研究发现为这些癌症的起源和发展提供了线索，并可能为早期诊断和治疗某些白血病提供方法。

这些被挤压在中间的原子核，类似于夹鼻眼镜，被称为Pelger-Hu?t异常。1928年首次在显微镜下观察到它们。长期以来，检查这种细胞异常一直帮助临床实验室诊断白血病和骨髓增生异常综合征(一种骨髓造血细胞疾病)。

尽管血细胞内部的这种结构变化表明可能是癌症，直到最近的一项研究，没有人知道是什么导致了它的发生。

在《细胞干细胞》杂志上，癌症生物学家报告了这种细胞异常背后的基因突变的发现。

即使在基因组医学时代，许多癌症的初步诊断仍然以显微镜下细胞的外观为中心。西雅图华盛顿大学医学院(University of Washington School of medicine in Seattle)血液学学部医学副教授谢尔盖·杜拉托夫(Sergei Doulatov)博士说，他是最近这项基因研究的高级研究员，这项研究是几家机构的合作项目。

他说，巴氏涂片检查只是癌症筛查的一个例子，它在病人细胞中寻找形状不规则的细胞核。

杜拉托夫自己的研究兴趣之一是对被称为中性粒细胞的抗感染白细胞的恶性肿瘤的研究。他和他的团队想要找到这些癌症的分子根源。他们认为，更原始的祖细胞或干细胞的基因组中潜藏着某种东西，这些祖细胞会继续创造血细胞谱系。

是什么决定了这些导致癌细胞而非正常中性粒细胞出现的祖细胞的命运?当它们仍然处于多能状态并能够产生各种血细胞类型中的任何一种时，中性粒细胞、红细胞或血小板的祖细胞被称为骨髓细胞。

髓细胞本身有时会出现异常的癌前病变。在最近的这项研究中，研究人员能够对编码在染色体5q上的核层蛋白B1的丢失提出怀疑。从异常生长的骨髓组织中检查，它经常被删除。这项研究的证据表明这种缺失是畸形细胞核的缺陷。

Doulatov解释说:“Lamins是排列在细胞核内部的蛋白质，在遗传性疾病中会发生突变——众所周知的早衰症，一种加速衰老的疾病。”在癌症中，层蛋白的产生也经常失调。

研究人员指出:“我们发现，核层蛋白B1的缺失导致了核形态和与恶性肿瘤相关的人类造血干细胞的缺陷。”

他的团队继续详述lamin B1缺陷会改变基因组组织。这反过来又导致造血干细胞的扩张，倾向于它们变成骨髓，基因组不稳定由于DNA损伤修复缺陷和其他问题，为癌症奠定了基础。

他们还表明，患者髓系癌前增生细胞的异常细胞核与横跨B1区域的第5q号染色体的缺失有关。

根据研究人员的说法，层蛋白B1的缺失是导致Pelger-Hu?t异常的必要且充分的因素。科学家们还能够将这种异常的核形状与通过基因组组织决定的祖细胞和造血干细胞的命运联系起来。

研究人员称，该研究还表明，核层蛋白B1是造血干细胞中细胞命运规范的主要调控因子，也是基因组完整性和核形态的主要调控因子。

在总结最近的发现时，Doulatov说，“我们表明，lamin B1缺失导致干细胞功能、细胞核形状和白血病进展的改变。我们的研究发现了癌症中的层蛋白突变，并证明了这些突变与形状奇怪的细胞核有关，在过去的一个世纪里，这些细胞核困惑并帮助病理学家识别癌症。”

最新的基因组发现及其对造血细胞异常转化的影响可能在未来的白血病护理中是重要的。研究人员说，这些变化的存在可能是一种早期癌症生物标志物，它的检测可以使白血病的早期诊断和治疗成为可能。

文章标题

Lamin B1 deletion in myeloid neoplasms causes nuclear anomaly and altered hematopoietic stem cell function