HIV药物稳定转移性结直肠癌

许多癌症表现出高水平的逆转录酶。单剂拉米夫定是一种逆转录酶抑制剂，在超过25%的四线难治性转移性结直肠癌患者中阻止了疾病的进展。这些结果为逆转录酶抑制剂作为一类新型抗癌药物的评价提供了证据。

　　

该试验包括32名晚期转移性结肠癌患者，尽管他们之前接受了四种癌症治疗，但病情仍在进展。前9名患者接受了hiv批准的标准剂量的拉米夫定。“在只给他们一种药物后——没有其他药物——我们看到了疾病稳定的迹象，”麻省总院癌症中心的资深共同作者大卫T. Ting医学博士说。在调整剂量四倍后，另外23名患者接受了拉米夫定治疗，它是高耐受性。

研究小组观察到，32名患者中有9名(28%)在试验结束时出现了疾病稳定性或混合反应。Ting说:“这提供了证据，证明艾滋病毒药物可以在转移性癌症患者身上被重新用作抗癌治疗。”虽然研究小组没有看到肿瘤缩小，但结果令人鼓舞。

Ting补充说:“如果我们仅用一种艾滋病药物就看到这种反应，那么下一个明显的试验就是看看我们还可以用高效抗逆转录病毒疗法(HAART)取得什么效果。”他指的是标准的三种药物治疗艾滋病的方案。

这种不同寻常的药物试验的第一个线索是在Ting的实验室和他的合作者在过去十年里发现的。该研究小组发现，肿瘤DNA中高达50%是由“重复元素”组成的，而这些元素之前被认为是“垃圾DNA”。“只有癌细胞产生这些重复的元素，而不是健康的细胞，”Ting说。结肠直肠癌产生大量的重复元素，食道癌、肺癌和其他几种癌症也是如此。这些重复的元素喷出高水平的RNA，这些RNA在病毒一样的生命周期中通过逆转录复制到Ting所描述的重复组中。

重复组的行为很像病毒依靠逆转录来复制自己并在基因组中移动。“这是癌症改变基因组以适应压力的一种方式，”Ting补充说，他有了评估艾滋病毒药物拉米夫定是否可能干扰这一过程的想法。

在他们的临床前研究中，Ting发现结直肠癌细胞对拉米夫定敏感，降低了它们的移动能力。研究小组还发现，该药物还会引起DNA损伤和干扰素反应，这表明该药物引发了肿瘤细胞的炎症反应。尽管在这项试验中还没有得到证实或评估，Ting认为将逆转录酶抑制剂疗法与免疫疗法相结合可能会促进免疫细胞参与这些癌症。

研究表明，在接受三种药物抗逆转录病毒治疗的美国艾滋病患者群体中，他们的结肠癌、乳腺癌和前列腺癌的发病率明显低于一般人群。Ting推测，这种疗法可能会防止癌症或复发，或者将一种严重的转移性疾病转变为像艾滋病这样的慢性疾病。

Ting说:“我们做这个试验是为了看看我们是否可以了解到一些关于癌细胞生物学的新东西，在这个过程中发现了这个意想不到的，非常令人鼓舞的结果。”“在如此先进的癌症患者群体中，仅使用一种药物的疾病稳定性是非常不寻常的，我们希望能够很快启动一项更大的III期研究，使用三种药物的逆转录酶抑制剂组合。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院、癌症研究之门、对抗癌症(SU2C)、国家科学基金会、巴勒斯维康基金会、V癌症研究基金会、Affymetrix, Inc.、ACD-Biotechne、Robert L. Fine癌症研究基金会、以及潘兴方孙奖——马克基金会奖学金。

Journal Reference:

1. Mihir Rajurkar, Aparna R. Parikh, Alexander Solovyov, Eunae You, Anupriya S. Kulkarni, Chong Chu, Katherine H. Xu, Christopher Jaicks, Martin S. Taylor, Connie Wu, Katherine A. Alexander, Charly R. Good, Annamaria Szabolcs, Stefanie Gerstberger, Antuan V. Tran, Nova Xu, Richard Y. Ebright, Emily E. Van Seventer, Kevin D. Vo, Eric C. Tai, Chenyue Lu, Jasmin Joseph-Chazan, Michael J. Raabe, Linda T. Nieman, Niyati Desai, Kshitij S. Arora, Matteo Ligorio, Vishal Thapar, Limor Cohen, Padric M. Garden, Yasmeen Senussi, Hui Zheng, Jill N. Allen, Lawrence S. Blaszkowsky, Jeffrey W. Clark, Lipika Goyal, Jennifer Y. Wo, David P. Ryan, Ryan B. Corcoran, Vikram Deshpande, Miguel N. Rivera, Martin J. Aryee, Theodore S. Hong, Shelley L. Berger, David R. Walt, Kathleen H. Burns, Peter J. Park, Benjamin D. Greenbaum, David T. Ting. Reverse Transcriptase Inhibition Disrupts Repeat Element Life Cycle in Colorectal Cancer. Cancer Discovery, 2022; DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-1117