一种新分子有望治疗癌症和罕见疾病

加州大学欧文分校(University of California, Irvine)和意大利理工学院(Italian Institute of Technology)的研究人员开发出了一种新的分子ALY101，该分子对多种肿瘤细胞和一种常见黑色素瘤的小鼠模型显示出很有希望的抗癌活性。这一发现，“CDC42效应相互作用抑制剂用于癌症治疗的基于结构的设计”，发表在《细胞报告》上。

　　

加州大学欧文分校(University of California, Irvine)和意大利理工学院(Italian Institute of Technology)的研究人员开发出了一种新的分子ALY101，该分子对多种肿瘤细胞和一种常见黑色素瘤的小鼠模型显示出很有希望的抗癌活性。这一发现，“CDC42效应相互作用抑制剂治疗癌症的基于结构的设计”，现在发表在《细胞报告》上。

印度理工学院分子建模和药物发现实验室主任Marco De Vivo博士和UCI皮肤病教授Anand gansan博士医学博士的合作，整合了两家机构的计算化学方法和湿生物分析系统，这导致了一种独特的方法来开发药物，以阻止蛋白质相互作用，支持基本的细胞过程，包括肿瘤起始、生长、转移和血管形成。这些相互作用是细胞机制的一部分，在癌症和神经纤维瘤病等疾病中会变得失调。

他们的工作最初集中在阻断CDC42家族GTPases成员与关键激酶PAK1的相互作用，PAK1在乳腺癌、结肠癌和其他癌症中被放大，并在神经纤维瘤病和尤文氏肉瘤等罕见疾病的病理中活跃。

“我们发现了一个以前未知的PAK1结合口袋，只存在于CDC42中，我们使用这个口袋在两种蛋白质之间的界面来破坏通常会导致PAK1激活的相互作用。通过阻断这种相互作用，我们可以抑制过度的PAK1活性，这种活性会导致导致癌症和其他疾病的细胞变化，”De Vivo说。“我们使用计算机模拟这两种蛋白质，设计能够与口袋结合的化合物，并使用一系列模拟化合物，我们在硅中‘筛选’了这两种蛋白质之间的相互作用，然后合成了最有希望的化合物，用于进一步的实验测试。”

具体来说，合作中发现的先导化合物ALY101通过阻断相互作用发挥作用，通常将PAK1从不活跃状态转化为活跃状态。其他研究人员已经证明，抑制或抑制肿瘤细胞中的PAK1活性可以使肿瘤细胞对多种不同的抗癌药物敏感，从而增强其抗肿瘤活性。

这种基于结构的药物设计的合理方法已经与UCI加内桑实验室的湿生物分析工作流程完全集成在一起。

加纳森说:“这种化合物以及该药物对肿瘤及其微环境的作用具有潜在的应用前景，既可以作为单一疗法，也可以作为联合疗法，以减少现有药物的剂量限制毒性，或者作为对其他药物产生耐药性的肿瘤的治疗方法。”“在更广泛的背景下，这些研究为基于合理结构设计靶向GTPase家族成员蛋白的药物提供了路线图，众所周知，GTPase家族成员蛋白是一种重要的，但难以靶向治疗的癌症。”

这项研究得到了基金会的资助，如意大利癌症研究协会和美国国立卫生研究院，包括NIH奖R01CA244571和U54CA217378。这些结果也导致了一家名为Alyra Therapeutics的初创公司的成立，该公司致力于扩大由De Vivo和Ganesan开发的平台，并进一步开发ALY101和其他化合物，作为新的潜在的癌症治疗方法。在神经纤维瘤病和其他疾病中，小GTPases及其信号转导相互作用在疾病病理中发挥作用。

Alyra的领导项目ALY101就是从这项工作中发展起来的，它的作用是恢复正常的细胞信号传导过程，这些过程可能在某些癌症和罕见疾病(如2型神经纤维瘤病)患者中变得异常。

“我们非常高兴地看到De Vivo博士和Ganesan博士的工作概述了ALY101的活动”，Alyra总裁兼首席执行官Mark Benedyk博士说。“这两个实验室所采用的综合方法已经有效地生成了多个阻断CDC42/PAK1相互作用的化合物，验证了我们的平台和类似的项目正在进行，以解决CDC42家族以外的其他小GTPase蛋白。他们的发现对于癌症和2型神经纤维瘤病潜在治疗的重要性不可低估。”