大肠癌免疫治疗的新靶点：B7H3/B7H4

结直肠癌(CRC)是最常见的癌症之一。在晚期疾病中，治疗仍然主要依靠传统的化疗。

　　

新一代的癌症治疗方法，免疫疗法，使用检查点抑制剂药物靶向一小部分已知的检查点蛋白质，但对免疫检查点抑制的治疗反应仅限于少数微卫星高度不稳定性的结直肠癌，它们在DNA损伤修复机制上存在缺陷，微卫星稳定的结直肠癌没有客观反应。

这激起了科学家们的好奇心:是否还有其他的检查点蛋白质可以成为结直肠癌免疫治疗的更有希望的靶点?

3月31日，德累斯顿技术大学的研究人员在《免疫学》杂志上发表了他们的最新发现，他们发现了蛋白质B7H3和B7H4，这是对抗结直肠癌的新免疫疗法的有希望的目标，并强调了肠道细菌在结直肠癌发展中的核心作用。

该研究团队之前已经证明，肠道肿瘤细胞的细菌感应通过钙调神经磷酸酶的细胞内激活以及激活的T细胞核转录因子（NFAT）的钙调神经磷酸酶依赖性激活促进肿瘤生长。

由于髓样细胞表达功能性钙调神经磷酸酶NFAT轴，可被Toll样受体激动剂激活，研究人员探索了该途径在肠道肿瘤发展中的作用。

在小鼠实验中，抗体介导的该通路成员的阻断或基因缺失抑制了肿瘤的发展，并促进了转移性结直肠癌的消退，这表明干扰该通路成员激活CD8+ T细胞依赖性的抗肿瘤免疫和持久的疾病控制。

具体来说，髓系肿瘤浸润细胞显示出依赖于微生物的钙调神经磷酸酶和NFAT的激活，它在微卫星稳定的结直肠癌中协调了一个免疫抑制的串音网络，该网络依赖于髓系IL-6，并与STAT3依赖的结直肠癌细胞共抑制因子B7H3和B7H4的表达相关，而B7H3和B7H4又反过来抑制了CD8+ T细胞的应答。

B7H3和B7H4是两个B7家族成员，它们与T细胞表达的未知受体相互作用。B7H3已被证明可以抑制T细胞的活化，包括细胞毒性T细胞对肿瘤细胞的反应。阻断或缺失B7H4(一种共抑制蛋白)可通过增加CD8+ T细胞激活来抑制小鼠肿瘤生长。

该研究还显示B7H3和B7H4的表达几乎完全来源于上皮性肿瘤细胞，而非肿瘤浸润性免疫细胞。

一系列的实验也进一步证实了B7H3和B7H4确实具有检查点蛋白的功能。

研究小组还指出，肠道屏障的破坏是促进大肠癌发展的关键因素，可以提高其抵抗免疫细胞的能力。

当肿瘤发生部位的肠道屏障破裂时，通常存在于肠道中的细菌会突然进入周围组织，这被认为是结直肠癌发展的一个重要早期事件。

现在，该团队可以证明，这些细菌的逃逸是结直肠癌细胞逃离免疫系统的最初触发因素。

研究表明，中性粒细胞-髓系来源的免疫抑制细胞整合微生物来源的toll样受体信号通路，以控制髓系钙调神经磷酸酶的促肿瘤作用。

总的来说，这项研究揭示了在结直肠癌中抑制微卫星稳定的CD8+ T细胞应答的途径，在肿瘤微环境中被激活响应微生物信号，并适用于治疗靶向。

虽然这些发现主要来自于小鼠的研究，而且该通路在人类原发性结直肠癌和转移中的功能相关性还有待进一步研究，但它为未来人类癌症治疗提供了一个很有前景的前景。

1# Kenneth Peuker et al. Microbiota-dependent activation of themyeloid calcineurin-NFAT pathway inhibits B7H3- and B7H4-dependent anti-tumorimmunity in colorectal cancer. Immunity. 2022.

2# Researchers identify new targets for immunotherapy in coloncancer (Source: TU Dresden official website)

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