当戴夫·杜宾在29岁时得知自己得了结肠癌，这并不是什么大意外。他的祖父和父亲都活了下来。杜宾做了手术和化疗，但10年后他的癌症又复发了。基因测试最终为他家族的试验找到了一个解释：一个DNA修复基因的突变使得分裂细胞中的遗传错误堆积起来。这种疾病，林奇综合症，伴随着高达70%的终生癌症风险。
55岁的杜宾每年都要做结肠镜检查、内窥镜检查和成像扫描，结果发现了第三个肾脏癌。他的长子，26岁的扎克·杜宾（Zach Dubin）继承了DNA修复突变，并定期接受癌症检查。“一点也不好玩，没人喜欢，”戴夫·杜宾说，这不是两天的结肠镜检查准备和程序，也不是担心可能的肿瘤。这种疾病也使他成为一名活动家：他和他在新泽西州哈沃斯的家人发起了一个非营利组织，AliveAndKickn，以促进对林奇综合症的研究和认识，林奇综合症在美国影响了大约110万人。
安德森癌症中心的肿瘤学家和遗传学家爱德华多·维拉尔·桑切斯说：“在这个病人群体中有很多焦虑。“这是一个很大的心理负担。”为了缓解这种压力，研究人员很快将领导一项预防或至少延缓林奇相关癌症疫苗的临床试验。戴夫·杜宾说，如果成功的话，“意义会非常大。”
预防某些癌症的疫苗已经存在。它们针对的病毒有：乙型肝炎病毒，可引发肝癌，人乳头瘤病毒，可导致宫颈癌和其他一些癌症。但是大多数癌症不是由病毒引起的。林奇疫苗试验将是预防非病毒性癌症疫苗的首批临床试验之一。
这个想法是将癌细胞中的蛋白质或抗原送入人体，以刺激免疫系统攻击任何早期肿瘤。这个概念并不新鲜，它也面临着质疑。十年前Nature 社论一个著名的乳腺癌宣传组织的目标是在2020年前研发出一种预防性疫苗，这被认为是“误导”，部分原因是肿瘤的遗传复杂性。社论称这一目标是“科学尚无法实现的目标”。
但是现在，一些团队，包括全国乳腺癌联盟（NBCC）资助的团队，正准备测试预防性疫苗，在某些情况下，对乳腺癌和其他癌症具有高遗传风险的健康人。他们的努力受到了对早期癌症基因变化的新见解的推动，同时也认识到，因为即使是新生的肿瘤也会抑制免疫系统，疫苗对从未患过癌症的健康人最有效。
研究人员正在尝试几种疫苗策略。一些人使用所谓的肿瘤抗原，这种分子标记在健康细胞中很少见，但在癌细胞中却很丰富。林奇疫苗的目标是“新抗原”，一种只有在肿瘤细胞上才能找到的有效抗原。一些人只部署一个单一的抗原，而另一些人则使用大量抗原，以期广泛抵御癌症。最好的方法还不清楚，开发人员还面临着一个困难的挑战，即在不等待健康人患上癌症的情况下，衡量成功与否。
早期的试验产生了希望的曙光。如果这一想法能有效地预防一种或几种癌症，那么它就可以扩展到实现乔·拜登总统提出的一个雄心勃勃的目标：开发一种可以预防多种癌症的疫苗，这种疫苗的原型是帮助抗击COVID-19大流行病的信使核糖核酸（mRNA）疫苗。美国国家癌症研究所癌症预防部的医学肿瘤学家Shizuko Sei说：“我们离普通疫苗预防癌症还有很长的路要走。但在遥远的将来可能实现的，这是一种循序渐进的方法。”
利用免疫系统对抗癌症有着悠久的历史。在19世纪90年代，医生威廉·科利报告说，注射细菌毒素（一种疫苗）有时会缩小病人的肿瘤，显然是通过刺激免疫系统。几十年后，研究人员发现称为T细胞的免疫细胞可以识别肿瘤抗原作为外来物，攻击癌症。这一发现导致了两类被认可的治疗方法：一类是对T细胞解除分子刹车，使其能够加强抗癌攻击的药物；另一类是通过基因工程将T细胞固定在癌细胞上。这两种疗法对某些癌症都取得了显著的成功。
第三种免疫疗法，治疗癌症的疫苗，已经落后了。上世纪90年代初，研究人员开始统计数十种可能激发患者免疫防御的肿瘤抗原。这些抗原通常是癌细胞用来生长或扩散的蛋白质，因此抗原是癌细胞的良好标记物。
但是，尽管动物实验的数据很有希望，但大多数治疗性疫苗未能阻止人体肿瘤的生长。由于肿瘤相关抗原在正常细胞上也能少量存在，免疫系统往往忽略它们。癌症患者接受的化疗或其他严厉的治疗也会削弱他们的免疫反应，肿瘤受到其“微环境”的保护，即周围的细胞和分子，这些细胞和分子抑制杀伤性T细胞并阻止它们进入肿瘤。唯一被批准的治疗晚期前列腺癌的疫苗仅能延长4个月的寿命。
一些科学家认为癌症疫苗可能更有效地预防而不是治疗疾病。匹兹堡大学的癌症免疫学家奥利维拉·芬恩（Olivera Finn）是其中一位支持者，她的研究小组在1989年发现了第一种肿瘤相关抗原：一种含糖细胞表面蛋白MUC1的版本。改变的版本点了许多类型的癌细胞。
芬恩开发了一种由短片段MUC1组成的疫苗。在对健康人进行的第一项预防性疫苗研究中，她对39名先前患有癌前结肠息肉的人进行了安全性测试，这些人患结肠癌的风险较高。2013年，她的研究小组报告说，17名患者有很强的免疫应答，肿瘤型MUC1抗体的水平远远高于此前接受疫苗治疗的癌症患者。芬恩说，另外22名没有产生抗体的人，血液中有免疫抑制细胞，显然是从切除的息肉中残留下来的。
这项试验的适度成功导致了一项规模更大的安慰剂对照试验，以观察疫苗是否能预防切除息肉的人出现新的息肉。这一次，53名接种疫苗的参与者中只有11人产生了大量抗体，可能是因为患者的免疫抑制性息肉最近才被移除。但是在11名应答者中，只有3人在接种疫苗后1年内有息肉复发，而安慰剂组的47名受试者中有31人复发。
“这非常令人鼓舞，”芬恩说。“当应答者没有复发时，你就知道疫苗起作用了。”她说，增加一种阻断免疫抑制细胞的疗法可能会提高应答率。她的团队现在计划对几种癌前疾病进行MUC1疫苗试验。
芬恩的疫苗策略的一个缺点是，它所含的短蛋白质或肽主要触发免疫系统的一只手臂：制造抗体的B细胞。宾州医学院艾布拉姆森癌症中心主任、癌症免疫学家罗伯特·冯德海德说：“对于癌症的免疫，我们真的需要动员T细胞。”。最好的办法是注射抗原的基因指令，而不是抗原本身。然后，特殊的免疫细胞吸收DNA或RNA，制造抗原，将其切碎，并在细胞表面显示适合该人免疫系统的片段。这些抗原呈递细胞然后教导T细胞识别和杀死肿瘤细胞。
Vonderheide的团队正在测试一种基于DNA的疫苗，它针对一种标记许多肿瘤的不同抗原：hTERT，端粒酶的一小部分，是一种在癌细胞增殖时保护染色体的酶。
在93名因各种癌症治疗后病情缓解的患者身上测试疫苗安全性的试验结果令人鼓舞。除了四个人外，所有的人都能制造出在hTERT上的T细胞癌症免疫治疗杂志2021年7月。有迹象表明疫苗可以预防癌症。在34名患有胰腺癌的患者中，41%在18个月后仍无癌。在其他胰腺癌缓解期患者中，他们的肿瘤平均在12个月内复发。
宾州大学的研究小组现在正在研究16名遗传突变的癌症患者的安全性和对疫苗的免疫反应BRCA1或BRCA2，相对常见的癌症基因会增加患乳腺癌和其他一些癌症的风险。明年，研究人员预计将向28名患有布尔卡从未患过癌症的突变。
癌症预防疫苗正在试验中
计划和正在进行的预防癌症疫苗临床试验包括：
| 目标癌症 | 参与者 | 参加人数 | 开始日期 | 抗原 | 疫苗类型 |
|---|
| 乳腺、卵巢、前列腺 | 拥有BRCA1或BRCA2从未患过癌症或病情缓解的突变 | 44 | 2021年4月 | hTERT、PMSA、WNT1 | DNA |
| 三重阴性乳房 | 三阴性乳腺癌治疗后病情缓解者 | 24 | 2021年10月 | α-乳清蛋白 | 蛋白质 |
| 胰腺 | 有遗传突变或家族史的人患胰腺癌的风险很高 | 25 | 2022年5月 | 克拉斯 | 肽 |
| 结肠，子宫内膜，其他 | 患有Lynch综合征但从未患过癌症或病情缓解的人 | 45 | 2022年6月 | 209套移码新抗原 | 病毒载体 |
克利夫兰诊所的免疫学家文森特·图希认为，由于在一些正常细胞和癌细胞上都发现了hTERT，疫苗可能会引发对健康细胞的自身免疫攻击。他发明了一种预防乳腺癌的疫苗，这种疫苗可能更安全，因为它含有一种叫做α-乳清蛋白的乳腺细胞蛋白，人们只能在怀孕后期和哺乳期制造这种蛋白。这种蛋白质的产生也发生在三阴性乳腺癌中，一种侵袭性的疾病。Tuohy的团队正在测试他的蛋白疫苗是否能刺激24名女性的免疫反应，这些妇女已经接受了三重阴性乳腺癌的治疗，并且没有怀孕的计划。下一步，他说，将在健康的女性身上进行试验BRCA1易患这种癌症的突变。
其他研究小组希望提供更广泛的预防乳腺癌的措施。NBCC并没有因为2012年被称为“误入歧途”而灰心丧气，它已经接近于测试一种乳腺癌疫苗，最初是在健康的乳腺癌幸存者身上。该组织的主席弗兰·维斯科说，他们之所以制定这个雄心勃勃的目标，是因为“对乳腺癌缺乏创新感到沮丧”与科学家的合作伙伴们，他们已经确定了一种结合了六种肿瘤抗原的疫苗，包括hTERT和MUC1。“我们不知道女性会得哪种类型的乳腺癌，”试验负责人，梅奥诊所的免疫学家Keith Knutson解释道。西雅图华盛顿大学的癌症免疫学家Nora Disis说，多功能疫苗“可能会比针对单个蛋白质的疫苗更有效”，她正在开发这种预防结肠癌的疫苗。
作为一些团队正试图扩大癌症疫苗引发的免疫反应，其他人则希望通过靶向新抗原只在癌细胞上发现。在过去的十年里，由于肿瘤基因组测序的激增，这些努力已经加速，这已经揭示了大量的新抗原。有些可以促进癌症的生长，而另一些则没有明显的功能。大多数对单个癌症来说是独一无二的，这是开发预防性疫苗的障碍，而预防性疫苗必须针对可以提前预测的标记物。
然而，一些新抗原确实出现在许多人的肿瘤上。例如，胰腺癌几乎总是由一种名为KRAS的生长蛋白突变引发，这种突变会产生一组可预测的新抗原。今年春天，约翰·霍普金斯大学免疫学家伊丽莎白·贾菲和同事尼哈·扎伊迪将开始对25名没有患癌症但因遗传突变或家族史而处于高风险的男性和女性进行安全性测试。KRAS就像胰腺癌的致命伤，Jaffee说：它是几个基因中第一个发生突变的。因此，研究小组希望早期的肿瘤细胞不会因为放弃kra而逃避疫苗的侵袭，找到另一种生长方式。
林奇综合症癌症也有一套可预测的新抗原。这是因为病人的DNA修复问题导致了“移码”突变，这种突变改变了细胞的蛋白质制造机制读取基因的方式，从而以一致的方式扰乱产生的蛋白质。一个德国研究小组开发的一种含有这些新抗原的肽疫苗，在癌症患者身上进行试验时没有造成严重的副作用。研究人员称，为患有林奇综合征的小鼠设计的一种类似疫苗可以减少肿瘤的生长报道2021年7月胃肠病学.
Vilar Sanchez的团队将要测试的疫苗更具雄心：它由病毒组成，这些病毒携带了林奇肿瘤中高达209个移码新抗原的DNA。人类的免疫系统对特定的新抗原的反应方式各不相同，不同个体的肿瘤也不会产生相同的结果。“因此，最好的（方法）是有很多种，”意大利Nouscom公司的首席科学官Elisa Scarselli说。
这种疫苗也被开发成一种治疗方法，在早期的试验中，努斯科姆将它与免疫治疗药物一起，给那些患有像林奇综合征那样具有移码突变的转移性癌症的患者。在2021年秋季的一次会议上，该公司报告了治疗使前12名患者中的7名肿瘤缩小“我们真的相信我们会在健康的林奇病携带者身上看到更多的免疫原性”，因为他们应该有更强的免疫系统，斯卡塞利说。
Vilar Sanchez的试验将在几个月内开始，将向45名患有Lynch综合征的志愿者提供疫苗，这些人都是癌症治疗后病情缓解的人，也有从未患过肿瘤的人。研究人员将评估疫苗是否能刺激免疫反应，对息肉或肿瘤的形成有任何明显的效果。
如果结果看起来不错，下一步将是对数百名患者进行随机研究，研究时间可能在5到10年之间。Vilar Sanchez说，如果疫苗奏效，“将会有很多收获”。“癌症疫苗并不能将风险降低到零，但它可能会影响我们进行筛查的频率。”它还可以帮助患者决定是否进行子宫切除术以预防子宫内膜癌，这在林奇综合征患者中很常见。
如果研究人员必须等待肿瘤的出现来判断疫苗的疗效，那么所有的预防性疫苗都将面临漫长的监管批准之路。因此，他们还将寻找替代性的保护措施，例如减少易患结肠癌的息肉的生长。冯德海德说，对于乳腺癌，研究人员还没有生物标记物，但希望能找到它们，也许是血液中免疫细胞或乳腺组织的变化。
“我们要向FDA（美国食品和药物管理局）提交一个成功的生物标志物。这不容易呀，但我们受到鼓舞，因为影响将是巨大的。”
不管他们喜欢什么抗原，许多科学家希望在领先的COVID-19疫苗上建立下一个预防性疫苗的模型，这种疫苗使用脂质颗粒将抗原的mRNA运送到细胞中。与DNA或病毒疫苗相比，mRNA疫苗更容易制造和传递，而且大流行已经表明，它们通常是安全的，并能激发强烈的反应。Jaffee说：“事实上，mRNA疫苗在所有年龄段的数十亿健康人群中显示出了安全性，这使得[mRNA]成为预防癌症疫苗的一个非常好的平台”。
白宫也在努力寻找mRNA疫苗来预防癌症。他们在潜在项目清单上重燃癌症登月计划和新的高风险、高回报的研究机构卫生高级研究计划署（ARPA-H）。A概念文件因为ARPA-H的目标是这样的：“使用mRNA疫苗来教导免疫系统识别50种导致癌症的常见基因突变，这样当癌细胞第一次出现时，人体就会将其消灭。”
这种描述引起了一些人的不满。芬恩说：“这将是一个Hero，因为疫苗抗原不仅要覆盖大量的癌症突变，而且还要覆盖个体免疫反应中“不可思议的基因多样性”。“不是不可能，但也不简单，”她说。
从事林奇综合征疫苗研究的威尔康奈尔医学院的临床遗传学家史蒂芬·利普金（Steven Lipkin）对此持谨慎乐观态度，他指出，一种能降低大多数常见癌症发病率的疫苗“在大量人群中降低三分之一或二分之一”将是一个巨大的好处
一个研究小组已经在测试一种多肿瘤预防疫苗，但还没有在人身上，而是在狗身上。在一项为期5年的试验中，一个研究小组正在给400只中年狗注射一种疫苗，这种疫苗含有8种常见狗癌症的31种抗原。（另外400只狗正在接受安慰剂疫苗。）它依赖于RNA新抗原，很少有人研究的分子是由RNA处理错误而不是DNA突变引起的。亚利桑那州立大学坦佩分校生物设计研究所的开发人员和生物化学家斯蒂芬约翰斯顿说，它们在狗和人身上比DNA新抗原丰富得多，而且“高度免疫原性”。他说，如果这些药物被证明是有效的，他们可能会更容易实现白宫的目标，即开发一种泛癌人用疫苗。
约翰·霍普金斯癌症遗传学家伯特·沃格尔斯坦（Bert Vogelstein）是另一个支持普遍预防癌症疫苗的人。他指出，测序显示“相对较少的基因与大多数癌症有关”，这表明有限数量的抗原可能导致广泛的保护。这样的疫苗“看起来像科幻小说，”沃格尔斯坦说，但“许多实验室的共同努力”可能会成功。Sei同意：“这不疯狂，这是可能的。”
他说，对戴夫·杜宾来说，如果意味着更少的癌症筛查和更多的大手术，即使是一种林奇综合症疫苗——也可能改变游戏规则。“我们的目标是过上正常的生活。”
