通过基因变异有望治疗精神分裂症

在过去的15年里，麻省理工学院和哈佛大学博德研究所斯坦利精神病研究中心的研究人员一直致力于破解精神分裂症的生物学原因，精神分裂症影响着2000万人。。。

　　

               

该研究所核心成员、斯坦利精神病学研究中心(Stanley Center for Psychiatric Research)联席主任摩根·盛(Morgan Sheng)正在研究与精神分裂症有关的基因的功能。

在过去的15年里，麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的斯坦利精神病学研究中心的研究人员一直致力于破解精神分裂症的生物学原因，这种疾病影响着全世界2000万人。

由斯坦利中心领导的一个名为精神分裂症外显子元分析(SCHEMA)的联盟发表了一项新的研究报告，报告了10个对患精神分裂症风险有深远影响的基因，远远大于之前发现的基因。这些发现为这种疾病指明了有希望的新治疗方法，也帮助我们了解这种疾病的生物学特性。

这些最新的图式发现让斯坦利中心的联合主任Morgan sheng特别兴奋，他是一位神经生物学家和内科科学家，在基础研究和药物发现方面都有专长。在2019年加入Broad之前，他曾在生物技术公司Genentech担任神经科学副总裁10年。在斯坦利中心，他和其他实验室正在对图式分析发现的基因的功能进行更深入的研究，目的是找到新的治疗方法。

Sheng与我们谈论了基模研究的结果，以及它们如何改变精神分裂症研究。

SCHEMA分析的独特之处是什么?

精神分裂症在很大程度上是一种基因决定的疾病。找出它的遗传原因并找出潜在的基因是很重要的。到目前为止，已经有很多全基因组关联研究(GWAS)，但通常很难从GWAS中找到一个因果基因。尽管以前发现的常见遗传变异很重要，但它们很难研究——这些变异的影响非常小。它们可能会增加或减少10%的患精神分裂症的几率。

模式是不同的。它毫无疑问地确定了致病基因，并告诉你基因哪里出了问题。重要的是，通过图式发现的遗传变异有很大的影响。因此，一种变体不会使你患精神分裂症的风险增加10%，而图式变体可能会使风险增加10倍，甚至更多。

所以，这和单基因疾病不太一样，单基因的突变不可避免地会导致疾病，但它已经开始接近了。这增加了我们的信心，这些对疾病风险有巨大影响的基因，在精神分裂症中发挥了重要作用。

这些努力是如何推动精神分裂症研究向前发展的?

SCHEMA现在已经确定了大约10个具有罕见变异的基因，这些基因极大地增加了精神分裂症的风险——另外大约30个基因正在浮出水面。这种罕见的变异之所以具有吸引力，是因为它们从本质上消除了基因的功能，对疾病风险有很大的影响。这使得它们更容易研究，也为研究生物机制打开了一扇大窗户。

同样有趣的是，其中一些罕见的变异基因是可以用药物治疗的。所以，如果一个基因是可药物作用的并且它显示为一种导致精神分裂症的功能丧失的罕见变异，那么你可能会想象一种治疗方法以某种方式增加了基因的活性可以使一些精神分裂症患者受益。

通向治疗的道路是怎样的?

我在工业界的经历告诉我，治疗工作不仅仅是药物发现。首先，你需要了解疾病的机制，人类遗传学可以为你提供线索。我认为斯坦利中心在精神疾病的遗传学方面取得了突破性的进展，比如精神分裂症。

我学到的另一件事是你需要有生物标记来推进治疗。生物标记可以帮助你为新药的临床试验选择适合你的治疗假设的病人，并且可以告诉你你的药物是否达到了预期的效果。

我很兴奋，因为有了基模基因，精神分裂症突然有了一堆可操作的基因，我们可以真正深入研究，其中一些甚至是药物靶标。对于不能立即被药物靶向的图式基因，如果我们更多地了解它们导致精神分裂症的机制，我们就能找到有希望的治疗干预靶点。

因此，还有更多的工作要做。我们已经在小鼠模型中研究SCHEMA基因，以了解其潜在的神经生物学机制，并创建其他动物模型。我们兴奋地发现，在初步实验中，模仿人类疾病的SCHEMA基因突变的老鼠表现出有趣的神经生物学变化——比如异常的脑电图，以及特定大脑区域和细胞类型的基因表达模式的改变。这些变化提供了见解，有时甚至让人想起人类精神分裂症的已知特征。这仍然是一段漫长旅程的开始，但我相信我们正在朝着在机械层面上理解精神分裂症和相关精神病的方向迈出一大步。