Nature子刊：DELE1蛋白检测细胞器应激机制

研究人员发现了DELE1蛋白检测细胞器应激的机制。这为治疗神经退行性疾病提供了一种可能的新方法。

　　

长期以来，研究人员一直认为，线粒体(细胞内部的小细胞器)的功能障碍与衰老过程和年龄相关疾病(如阿尔茨海默氏症)之间存在联系。慕尼黑大学基因中心的卢卡斯·杰教授说:“许多此类疾病无法治愈，部分原因是我们还不了解其基本机制。”

通常，线粒体功能障碍是由各种形式的压力引发的——这是已知的。压力可以来自细胞，也可以来自线粒体本身，比如细胞呼吸过程中产生的活性氧。尽管线粒体有自己的基因组，但它们不能独立地对压力作出反应。慕尼黑基因中心的伊芙琳·费斯勒博士解释说:“这意味着干扰必须报告给细胞的其他部分。”

在《自然通讯》杂志上，Fessler和Jae与Luisa Krumwiede共同描述了一种机制，通过这种机制，人类的一种特殊蛋白质DELE1在被输入线粒体时检测各种各样的压力，并将它们报告给细胞。这可能导致不同的反应，如修复或诱导细胞死亡。

已知分子，未知机制

两年前，杰的团队研究了线粒体压力是如何报告给细胞的问题。研究人员发现了一种由OMA1、DELE1和HRI蛋白组成的新的信号通路，这些蛋白负责这些任务。“所以我们知道哪些因素可以识别线粒体压力，但我们不了解关键方面，”杰回忆道。“DELE1信号是如何从线粒体传播到细胞质的?”作为一个单独的蛋白质，DELE1如何检测到许多不同类型的压力?”

现在研究人员找到了答案。DELE1被不断导入线粒体并被蛋白酶加工。在线粒体深处，DELE1会迅速降解。因此，有分子不断地穿过线粒体的内外膜，以便被导入。

线粒体应激导致这个输入过程失败。新的DELE1分子在进入线粒体的过程中被阻止，根据干扰源的不同，要么被OMA1切断，要么在细胞器外保持未分裂状态。在任何情况下，DELE1蛋白具有信号传导作用的部分在细胞质中被揭示。“所有不同类型的压力都会导致DELE1进口和加工过程中的一个子步骤停止，”杰总结说。这就是线粒体压力的检测方法。

DELE1还能识别线粒体酶PITRM1和MPP的功能障碍。在神经退行性疾病中，这些酶发生了突变。“特别是在这些缺陷方面，我们观察到DELE1检测出问题并告知细胞，这对细胞存活是很重要的，”Jae说。

接下来会发生什么?

Fessler报告说:“现在我们了解了这个机制，我们可以研究许多不同的情况。”研究人员想要发现，细胞是由于应激反应进入修复阶段，还是进入程序性细胞死亡，因为如果不这样做，就会有危险，这一决定是如何做出的。他们还希望能够调节信号通路，使其在线粒体压力下有利于细胞存活:这是一种治疗神经退行性疾病的可能方法。

Journal Reference:

1. Evelyn Fessler, Luisa Krumwiede, Lucas T. Jae. DELE1 tracks perturbed protein import and processing in human mitochondria. Nature Communications, 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-022-29479-y