人类基因变异导致小鼠出现注意力缺陷障碍样问题

突变小鼠为科学家提供了一个新的神经生物学框架，以了解在易分心的人身上观察到的大脑变化，这些人携带一种常见的基因变体，其频率与注意缺陷多动障碍（ADHD）有关。科学家们证明，表达这种变体的小鼠表现出与人类相似的不注意表型。

　　

这项研究由密歇根大学、佛罗里达大西洋大学、天普大学、国家耳聋和其他沟通障碍研究所、国家卫生研究院的研究人员领导，使用基因工程小鼠来检测一种胆碱转运蛋白(CHT)变体对神经和行为的影响。该团队之前的工作已经表明，这种变异与人类注意力的高度分散有关，尽管目前还不清楚这种变异本身是否会导致注意力不集中。

在这项新研究中，研究人员在编码神经元CHT的基因上做了一个简单的改变，然后寻找大脑中的生理变化，重点关注它们维持大脑中强大化学物质乙酰胆碱的产生和释放的能力。乙酰胆碱是由胆碱合成的。

在人类中，乙酰胆碱信号的中断会损害一个人过滤干扰物和执行需要集中注意力的任务的能力。由于乙酰胆碱在肌肉收缩，特别是控制呼吸的肌肉中所起的作用，小鼠和人类CHT功能的完全丧失会导致早期死亡。在CHT活动的较小减少允许正常的生长和运动，但有这些变化的老鼠表现出过早的疲劳时，在跑步机上跑步。这项新研究的工作表明，老鼠也表现出精神疲劳的迹象。

研究结果,发表在《神经科学杂志》上,表明CHT基因变体称为Val89,减少胆碱吸收的速度和能力维持乙酰胆碱生产过程中要求很苛刻的条件,影响导致认知能力下降时,老鼠面对注意力的挑战。来自小鼠研究的证据提供了直接证据，表明Val89驱动增加了对分心的脆弱性，并为Val89表达的人类观察到的额叶皮层激活减弱提供了机制基础。

“我们对小鼠的研究，以及之前的行为和大脑成像研究表明，这种基因变体的单个副本就足以改变乙酰胆碱的可用性和由此产生的认知效应。”兰迪·d·布莱克利博士说，他是该研究的合著者，也是FAU斯泰尔斯-尼克尔森脑研究所的执行主任，同时也是FAU施密特医学院的教授。“从Val89的单个拷贝中看到的效果表明，胆碱运输可能是由一对CHT蛋白介导的，这样一个功能不良的拷贝可以影响另一个的正常功能，导致比预期的更强的效果，仅仅是一个拷贝受损。”

这一发现在神经肌肉紊乱导致CHT突变的人身上已经报道过，但这似乎也适用于大脑功能。

“Val89小鼠在应对注意力挑战时缺乏认知灵活性，”密歇根大学心理学系研究生、主要作者艾琳·多诺万(Eryn Donovan)说。“我们从这一小鼠模型的发现表明，有可能对大脑中CHT Val89突变的影响进行更全面的研究，以及开发对乙酰胆碱信号中断患者的治疗策略。”

根据美国疾病控制与预防中心(United States Centers for Disease Control and Prevention)的数据，2016年的一项家长调查显示，被诊断患有ADHD的儿童人数估计为610万。同样的调查显示，每10个患有ADHD的儿童中就有6个患有其他至少一种精神、情绪或行为障碍，62%的儿童正在服用ADHD药物。尽管注意力缺陷多动症最常发生在儿童身上，但它也可以在成年期被诊断出来。

“我们认为，CHT Val89小鼠可以成为研究由胆碱能功能障碍引起的认知障碍遗传风险的有价值的模型，”布莱克利说。“我们现在可以获得更多的洞察的大脑影响Val89变体的方式不能在人类和可能导致治疗疾病的新方法与大脑中乙酰胆碱信号出现在童年,如多动症,或在老化,与帕金森病和阿尔茨海默病。”

除了对精神和神经障碍的潜在风险因素有了新的见解外，马丁·萨特博士，密歇根大学(University of Michigan)心理学和神经科学教授、该研究的交流作者表示，他们的发现解释了为什么表达这种基因变异的健康人表现出强烈的注意力脆弱性。

萨特说:“由于这种基因变异很常见，大约9%到10%的人会出现这种情况，我们现在确切地了解了这种变异是如何影响对集中注意力至关重要的大脑机制的。”

其他研究的共同作者是密歇根大学心理学系的研究生Cassandra Avila和本科生Sarah Klausner;维奈·帕里克博士，天普大学心理学和神经科学副教授;Maria Cristina Fenollar Ferrer，博士，国家耳聋和其他沟通障碍研究所，人类遗传学部门，分子遗传学实验室。

Journal Reference:

1. Eryn Donovan, Cassandra Avila, Sarah Klausner, Vinay Parikh, Cristina Fenollar-Ferrer, Randy D. Blakely, Martin Sarter. Disrupted choline clearance and sustained acetylcholine release in vivo by a common choline transporter coding variant associated with poor attentional control in humans. The Journal of Neuroscience, 2022; JN-RM-1334-21 DOI: 10.1523/JNEUROSCI.1334-21.2022