《Cell Stem Cell》促进人多能干细胞源性心脏细胞的成熟

这项新研究概述了可扩展的方案，以加强对心肌中人类多能干细胞的开发和理解。

　　

Mount Sinai的研究人员研究了hPSC-CMs的多种代谢修饰。研究小组还确定了一种被称为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARd)的蛋白质在诱导实验室产生的心肌细胞的代谢开关中所起的作用。这种代谢转换是心脏成熟过程的关键部分。

“这项工作将创造令人兴奋的机会，通过结合发育生物学、转录组学、收缩测量和药物测试的多学科方法，进一步评估人类心脏生物学。”资深作者Nicole C. Dubois博士说。“我们的发现为生成成熟的hPSC-CMs用于疾病建模和再生治疗提供了新的途径。我们正在进一步了解如何利用我们对人类发育的知识，以改善获取成熟人类细胞类型的途径。”

在这项研究中，研究人员在体外激活了不同的信号通路，以复制心脏发育过程中在机体内发生的代谢变化。他们发现，在实验室环境中，PPARd诱导了从糖酵解到脂肪酸氧化的代谢转换，从而影响心肌细胞是通过葡萄糖还是脂肪酸生成能量。虽然蛋白质过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARa)的信号传导效应在心肌细胞中最为活跃，但研究人员表示，PPARd信号传导在有效激活基因调控网络中具有独立而重要的作用，增加参与能量生产的细胞器的数量和组织，并增强脂肪酸氧化过程。PPARd调控的信号通路的激活可以进一步增强心肌细胞的大小和组织，并改善收缩性，这些都是心脏成熟的标志。

研究小组还研究了乳酸暴露的影响，心肌细胞在缺乏葡萄糖的情况下可以在乳酸中存活。这通常用于富集hPSC-CMs。研究人员发现，这种方法可以诱导心脏成熟的独立机制，当与PPARd结合时，它可以增强氧化代谢，使碳水化合物和脂肪酸都能有效地产生能量。这项研究允许对一种常用的治疗方案在心肌领域的长期影响进行详细的分析。

该小组生成了一个全面的、可公开访问的数据集，其中详细描述了观察到的转录组变化。

Nadeera M. Wickramasinghe, David Sachs, Bhavana Shewale, David M. Gonzalez, Priyanka Dhanan-Krishnan, Denis Torre, Elizabeth LaMarca, Serena Raimo, Rafael Dariolli, Madhavika N. Serasinghe, Joshua Mayourian, Robert Sebra, Kristin Beaumont, Srinivas Iyengar, Deborah L. French, Arne Hansen, Thomas Eschenhagen, Jerry E. Chipuk, Eric A. Sobie, Adam Jacobs, Schahram Akbarian, Harry Ischiropoulos, Avi Ma’ayan, Sander M. Houten, Kevin Costa, Nicole C. Dubois. PPARdelta activation induces metabolic and contractile maturation of human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. Cell Stem Cell, 2022; 29 (4): 559