《Nature》子刊：为什么大多数吸烟者不会患肺癌？

　　

吸烟是导致肺癌的主要原因，但只有少数吸烟者会得肺癌。由阿尔伯特·爱因斯坦医学院的科学家领导的一项研究表明，一些吸烟者可能具有强大的机制，通过限制基因突变来保护他们免受肺癌的侵害。这项研究今天在《自然·遗传学》杂志上发表。这一发现可以帮助确定那些面临患病风险增加的吸烟者，因此需要特别密切的监测。

克服研究细胞突变的障碍

长期以来，人们一直认为吸烟会引发正常肺细胞的DNA突变，从而导致肺癌。“但在我们的研究之前，这一点从未得到证实，因为没有办法准确量化正常细胞中的突变，”Jan Vijg博士说，他是这项研究的联合资深作者，遗传学教授和主席，眼科和视觉科学教授，也在中国上海交通大学医学院单细胞组学中心任职。几年前，Vijg博士开发了一种改进的方法，可以对单个细胞的整个基因组进行测序，从而克服了这个障碍。

单细胞全基因组测序方法可能会导致测序错误，从而难以区分真正的突变——这在分析含有罕见突变和随机突变的细胞时是一个严重的缺陷。Vijg博士通过开发一种称为单细胞多重置换扩增(single-cell multiple displacement amplification，SCMDA)的新测序技术解决了这个问题。正如2017年《自然方法》(Nature Methods)杂志报道的那样，这种方法可以解释并减少测序错误。

爱因斯坦的研究人员使用SCMDA来比较两种人的正常肺上皮细胞(即肺内膜细胞)的突变情况:14名从不吸烟的人，年龄在11至86岁——还有19名吸烟者，年龄在44岁至81岁之间，吸烟最多的一年抽116包。这些细胞来自于接受支气管镜检查以进行与癌症无关的诊断测试的患者。爱因斯坦医学院的医学教授、流行病学与人口健康学教授和遗传学教授，也是蒙蒂菲奥里卫生系统的肺病专家、本文资深作者Simon Spivack博士说:“这些肺细胞可以存活数年，甚至数十年，因此可以随着年龄和吸烟积累突变。在所有的肺部细胞类型中，这些细胞是最容易癌变的。”

吸烟引起的基因突变

研究人员发现，随着年龄的增长，突变(单核苷酸变异和小的插入和删除)在非吸烟者的肺细胞中积累，而在吸烟者的肺细胞中发现的突变明显更多。Spivack博士说:“这项实验证实，吸烟会增加基因突变的频率，从而增加患肺癌的风险，这与之前的假设是一致的。这可能是为什么很少有不吸烟者得肺癌，而10%到20%的终身吸烟者得肺癌的原因之一。”

这项研究的另一个发现是:在肺细胞中检测到的细胞突变数量与吸烟的数量呈直线增长——而且，据推测，肺癌的风险也随之增加。但有趣的是，细胞突变的增加在23包/年的暴露后停止了。

“最严重的吸烟者并没有最高的基因突变负担，”Spivack博士说。“我们的数据表明，尽管这些人大量吸烟，但他们能够存活这么久，是因为他们成功地抑制了进一步的突变积累。这种突变的平衡可能源于这些人拥有非常熟练的修复DNA损伤或排毒香烟烟雾的系统。”

这一发现导致了一个新的研究方向。Vijg博士说:“我们现在希望开发一种新的检测方法，可以测量一个人的DNA修复或解毒能力，这可以提供一种新的方法来评估一个人患肺癌的风险。”

这项研究的标题是“人体支气管上皮细胞体细胞突变与衰老和吸烟的关系的单细胞分析”（Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking）。

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由爱因斯坦医学院提供