表观遗传学调节因子解释了为什么一些肺癌患者对常用疗法产生耐药性

细胞生物学家发现了为什么一些患者对非小细胞肺癌的标准治疗产生耐药性。

　　

细胞发生突变，导致耐药性。但大约一半的耐药患者仍然无法解释。

细胞生物学家安德里亚·卡辛斯基(Andrea Kasinski)和她的实验室发现，其中一些解释是表观遗传造成的。当细胞失去组蛋白甲基转移酶(KMT5C)时，KMT5C所抑制的基因开始表达，导致对表皮生长因子受体抑制剂的抗性。这一认识为未来的治疗奠定了基础，并使研究人员和医生对癌症的生物学和进展有了更深入的了解，特别是表观遗传修饰蛋白在耐药性中发挥的作用，这是一种尚未得到很好理解的现象。

“对于大多数导致癌症的基因，我们还不确定它们是如何工作的，”卡辛斯基说。“对于很多人来说，我们没有一种针对他们的治疗方法。像这样的研究，帮助我们了解这些基因是如何决定癌症结果的，增加了我们对这个网络的理解。这一知识将最终引导我们找到更好的治疗方法。”

卡辛斯基是研究表观遗传因素，尤其是非编码RNA如何影响癌症结果的专家，包括耐药性，也是普渡药物发现研究所(Purdue Institute for Drug discovery)的目标发现和表征、传递和配方以及体内疾病模型方面的专家。

方法简介

卡辛斯基和她的团队在用表皮生长因子受体抑制剂挑战细胞后，使用全局CRISPR-Cas9筛选技术识别出KMT5C基因。他们选择生长出来的细胞，然后识别出突变，发现KMT5C是屏幕上突变最显著的基因。他们利用KMT5C的基因敲除和化学抑制在其他细胞株中验证了这一结果，从而发现MET基因(一种显著的癌症基因)上调了。他们使用染色质免疫沉淀和KMT5C产生的甲基化标记的抗体来确定增强MET表达的RNA通常是甲基化的，因此不是表达的。当细胞失去KMT5C时，RNA被表达，导致MET表达和随后的治疗耐药性。

Arpita S. Pal, Alejandra Agredo, Nadia A. Lanman, Jihye Son, Ikjot Singh Sohal, Manvir Bains, Chennan Li, Jenna Clingerman, Kayla Gates, Andrea L. Kasinski. Loss of KMT5C Promotes EGFR Inhibitor Resistance in NSCLC via LINC01510-Mediated Upregulation of MET. Cancer Research, 2022; OF1