新平台优化癌症联合疗法的选择

研究人员开发了一种新的计算工具，可以根据特定肿瘤的共同发生改变来为癌症患者选择最佳的联合疗法。

　　

这一发现今天在美国癌症研究协会(AACR) 2022年年会上由首席研究员、生物信息学和计算生物学助理教授Anil Korkut博士公布。研究结果也发表在今天的《癌症发现》杂志上。

该平台名为“利用复发特征进行综合治疗”(REcurrent Features LEveraged for Combination Therapy, REFLECT)，整合了机器学习和癌症信息学算法，以分析生物肿瘤特征，包括基因突变、拷贝数变化、基因表达和蛋白质表达畸变——并识别常见的可被多种药物靶向的共同发生的改变。

Korkut说:“我们的最终目标是使精确肿瘤更有效，为患者创造有意义的利益。”“我们相信REFLECT可以通过促进发现和选择与肿瘤分子组成相匹配的联合疗法，来帮助克服该领域目前的一些挑战。”

靶向治疗改善了许多癌症患者的临床结果，但针对单一靶点的单一疗法往往导致治疗耐药性。癌细胞经常依赖于共同发生的改变，如两个信号通路的突变，以驱动肿瘤进展。Korkut解释说，越来越多的证据表明，同时识别和定位两种改变可以增加持久的反应。

在Korkut和博士后研究员徐斌博士的带领下，研究人员建立并使用REFLECT工具，开发了一种系统的、无偏见的方法，为患者匹配最佳的联合疗法。

利用REFLECT，他们分析了来自MD Anderson和公共资源的泛癌症数据集，包括治疗前患者的肿瘤样本、细胞系和患者来源的异种移植(PDXs)，代表了超过1万名患者和33种癌症类型。这产生了201个患者队列，每个队列由单一的治疗性生物标志物定义，如EGFR突变或PD-L1过表达。

在每个队列中，该团队生成了可能是可操作的治疗靶点的附加改变的REFLECT签名，从而指出了可能从特定的联合治疗中受益的子队列。在所有的队列中，研究人员总共确定了2166种组合，其中至少有一种是美国食品和药物管理局(Food and Drug administration，简称fda)批准的药物，与共同发生的改变相匹配。总的来说，在最初的分析中，45%的患者至少匹配了一种联合治疗。

研究人员通过对公开的临床前和临床研究的回顾性分析验证了REFLECT方法，并将这些试验中使用的REFLECT匹配的组合与未使用该工具匹配的组合进行了比较。

在PDX模型的临床前试验中，reflect匹配的组合中位肿瘤体积减少了34.5%，而非匹配的组合中位肿瘤体积增加了5.1%。同样，匹配组合的无进展生存期(PFS)更高。研究人员还证明，与其他组合相比，REFLECT组合的协同作用得分更高，使用最高单剂(HSA)模型定义。

研究人员还通过I-PREDICT试验的可用数据在临床环境中回顾性验证了该方法，该试验评估了多种癌症类型的多种联合疗法。在这项试验中，与其他组合相比，接受REFLECT预测最有益的组合的患者PFS和总生存期明显更长。

在这项研究中，该团队还开发了与特异性免疫特征共存的致癌改变的详细地图。该图谱揭示了许多常见的改变，这些改变经常与免疫治疗反应标记物同时发生，如DNA损伤修复缺陷和特定表观遗传调节水平的改变。这些发现表明，针对这些途径的治疗应该进一步研究，作为改善免疫治疗反应的选择。

Korkut说:“虽然REFLECT仍然是一个需要进一步验证的概念，但我们预期将这项工作转化为真正的临床效益是一个很好的机会。”“在未来，来自治疗前患者样本的多组基因图谱可以加载到REFLECT管道中，以生成共同改变签名，允许医生考虑针对这些患者的分子图谱量身定制的精确联合治疗。”

Korkut解释说，未来，这种方法将受益于信息学资源的改进，从而更好地匹配RNA和蛋白质水平上的改变。此外，研究人员计划扩大他们的研究，以更好地解决和预测匹配药物组合的毒性。最后，未来的研究还将寻求解决肿瘤内显著的异质性，这可能会影响对靶向治疗的反应。

本研究得到美国国立卫生研究院/国家癌症研究所(P30 CA016672, U01 CA253472-01A1, 5UL1TR003167-02, 7R01CA206025-06)、卵巢癌研究联盟合作研究奖、癌症信息创新基金、德克萨斯州癌症预防与研究所(CPRIT) (RP170640)、MD安德森的结直肠癌登月?，国防部(W81WH-18-1-0678)，国家网络生物学资源和国家普通医学科学研究所(GM103504)

除了Korkut和Li, MD Anderson的其他作者包括:Gonghong Yan, Ph.D.， Zeynep Dereli, ph .， and Behnaz Bozorgui, ph .，所有生物信息学和计算生物学;Parisa Imanirad，系统生物学博士;David Menter博士和Scott Kopetz博士，均为胃肠道肿瘤医学博士;泌尿生殖科肿瘤科医学博士帕特里克G. Pilié;Timothy Yap, M.B.B.S, M.B.B.S，博士，癌症治疗研究。合作作者:Elisabeth Dowling，休斯敦莱斯大学博士;新奥尔良路易斯安那州立大学健康科学中心的Jacob Elnaggar;奥古斯丁·卢娜博士，Dana-Farber癌症研究所，波士顿;以及来自Dana-Farber癌症研究所和波士顿哈佛医学院的Chris Sander。

Journal Reference:

1. Xubin Li, Elisabeth K. Dowling, Gonghong Yan, Zeynep Dereli, Behnaz Bozorgui, Parisa Imanirad, Jacob H. Elnaggar, Augustin Luna, David G. Menter, Patrick G. Pilie, Timothy A. Yap, Scott Kopetz, Chris Sander, Anil Korkut. Precision combination therapies based on recurrent oncogenic co-alterations. Cancer Discovery, 2022; DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0832sed April 12, 2022).