Science子刊：人类肾脏类器官研究揭示了不可逆肾损伤如何治疗

一种名为SCR7的化合物支持DNA修复，防止不可修复的组织损伤和慢性肾病进展。

　　

尽管在动物实验中已经确定了涉及肾脏修复的各种因素，但将这些发现转化为临床研究是困难的，因为许多被认为在动物身上安全有效的治疗方法后来在临床试验中被发现是有毒的或无效的。人体肾脏类器官，类似于微型肾脏，可以帮助研究人员避免这些挫折。

“我们已经开创了人类肾脏类器官的工作，并认为它们将有助于CKD的治疗发展，”主要作者Navin Gupta医学博士说，他是MGH肾脏病部的一名研究员。“作为医生和科学家，我们想在人类细胞中创建一个新的CKD模型，以促进药物开发。”

古普塔和他的同事将人类肾脏类器官暴露于化疗药物顺铂中，顺铂会损害肾脏，治疗改变了159个基因和29个信号通路的表达，肾细胞正在进行内在修复。他们发现的许多基因，包括2个被称为FANCD2和Rad51的基因，在内在修复过程中被激活，但它们的表达随着肾脏损伤变得不可逆转而下降。这些基因为蛋白质编码，当细胞内的DNA受损时，这些蛋白质在修复DNA中发挥作用。在肾损伤小鼠模型和人体肾活检中进行的其他实验证实了在肾脏类器官中发现的结果。

最后，通过药物筛选试验，科学家们确定了一种名为sc7的化合物，它有助于维持FANCD2和RAD51的活性，以挽救正常的组织修复，并在研究人员的顺铂诱导的类器官损伤模型中防止CKD的进展。

“我们已经证明，DNA修复机制的激活可以帮助维持肾脏的健康状态，”MGH肾脏病科首席研究员、资深作者Ryuji Morizane医学博士说。“在未来，这种方法可能成为CKD患者的一种新的治疗选择。”

其他研究作者包括Takuya Matsumoto, Ken Hiratsuka, Edgar Garcia Saiz, Pierre galicon, Tomoya Miyoshi, Koichiro Susa，成仁Tatsumoto和Michifumi Yamashita。

这项工作得到了美国国立卫生研究院(NIH) T32奖学金培训拨款、哈佛干细胞研究所跨学科拨款、两项布里格姆和妇女医院卓越研究奖、细胞科学研究基金会奖、NCATS加州大学洛杉矶分校CTSI KL2拨款、Cedars-Sinai CTSI临床学者拨款、布里格姆和妇女医院教师职业发展奖、哈佛干细胞研究所种子基金、DiaComp试点和可行性计划、NIH DP2EB029388奖和NIH U01EB028899奖。

Journal Reference:

1. Navin Gupta, Takuya Matsumoto, Ken Hiratsuka, Edgar Garcia Saiz, Pierre Galichon, Tomoya Miyoshi, Koichiro Susa, Narihito Tatsumoto, Michifumi Yamashita, Ryuji Morizane. Modeling injury and repair in kidney organoids reveals that homologous recombination governs tubular intrinsic repair. Science Translational Medicine, 2022; 14 (634) DOI: 10.1126/scitranslmed.abj4772