Nature子刊发布对癌细胞转移机制的新见解

癌症最致命的时候是在新的组织中扩散并形成肿瘤。这一过程被称为转移，是造成绝大多数癌症死亡的原因。

　　

               

资料来源:Jennifer Cook-Chrysos/Whitehead研究所

当肿瘤扩散并在新组织中形成肿瘤时，它是最致命的。这个过程被称为转移，是绝大多数癌症死亡的原因，然而研究人员仍然不知道它是如何发生的以及何时发生的。Whitehead研究所的创始成员Robert Weinberg，也是麻省理工学院癌症研究的Daniel K. Ludwig教授，研究转移背后的机制。其中一个机制叫做上皮-间充质转化(EMT)，它会导致正常情况下紧密结合在一起的上皮细胞失去凝聚力，使它们能够四处移动，甚至侵入附近的组织。这个EMT程序也在胚胎发育期间运行。癌细胞可以利用这一过程，并利用它从最初的肿瘤部位传播到全身的远处组织。一些扩散的癌细胞在极少数情况下能够在这些组织中形成新的肿瘤——转移——而这些细胞中的绝大多数在进入远处的组织后仍处于休眠状态。

温伯格和博士后张云的新研究表明，通过EMT的作用，细胞以多种方式发生变化，这可以影响细胞扩散后是否能够形成新的肿瘤。这项研究于2022年4月11日发表在《自然细胞生物学》杂志上，它还确定了EMT的两种调节因子，并表明每种调节因子的缺失会导致不同的转移风险。

张说:“以三阴性乳腺癌为模型，我们正试图更深入地了解调节EMT的分子机制，细胞如何进入不同的EMT中间状态，以及哪些状态有助于转移。”

EMT最初被认为是一种二元开关，细胞从上皮细胞开始变成间充质细胞，就像一个电灯开关从开关到开关一样。然而，研究人员正在了解到，EMT的工作原理更像一个调光开关，可以沿着光谱亮度移动。经历EMT的细胞通常在上皮细胞和间充质细胞之间的杂交状态结束。这些处于光谱中间的细胞，在每一个极端都有一些特征，被称为“准间充质”细胞。事实证明，它们——而不是完全间充质的细胞——最容易转移并在全身形成新的肿瘤。

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Weinberg和Zhang着手更好地理解EMT频谱，以及是什么控制着细胞沿着它运动。首先，他们对上皮细胞进行了比较，发现有些上皮细胞更具可塑性，或者比其他上皮细胞更容易沿着EMT谱过渡。他们还使用CRISPR基因编辑工具来筛选可能调节细胞可塑性的基因。如果研究人员能知道是什么使细胞变成准间叶细胞，即具有很高的转移风险，他们也许能利用这一信息，在未来的某个时候，开发出防止细胞进入这种高风险状态的策略。

CRISPR基因筛查发现了一些分子，它们似乎影响了细胞的上皮间叶可塑性。这些分子中有两组具有特别强的作用:PRC2，一种在染色体中运作的复合体，使基因沉默或失活;KMT2D-COMPASS，一种帮助激活基因的复合体。这两种复合物都有助于保持细胞在一个稳定的上皮状态。任何一种复合物的缺失都会使细胞更容易沿着EMT谱移动。

研究人员随后确定了这两种复合物的丧失是如何使EMT发挥作用的。PRC2在正常情况下沉默了几个关键的emt相关基因。当PRC2丢失时，这些基因就会被激活，进而使细胞对触发EMT的信号敏感。KMT2D-COMPASS的丢失会影响PRC2绑定目标的能力，导致相同的信号灵敏度。尽管与KMT2D-COMPASS的作用机制相似，但PRC2的缺失会导致细胞过渡到不同的EMT状态，这对研究人员来说是一个令人兴奋的发现。没有KMT2D-COMPASS的细胞变成完全间充质细胞，而没有PRC2的细胞变成杂交或准间充质细胞。因此，在小鼠模型中，没有PRC2的细胞比没有KMT2D-COMPASS的细胞(或两种复合物都活跃的细胞)更容易转移。当研究人员查看乳腺癌患者的历史数据时，他们观察到同样的模式:PRC2成分基因有缺陷的人预后更差。这些发现进一步证明，处于EMT频谱中间的细胞最容易转移。

这项工作支持将EMT作为一个频谱而不是一个简单的开关的理解，并表明不同的EMT调节器可以通过编程使细胞过渡到EMT频谱的不同部分。此外，PRC2缺失与转移有关的发现，对目前正在开发的通过灭活PRC2来发挥作用的抗癌药物具有重要意义。对于PRC2为有效靶点的某些类型的癌症患者来说，这些药物的好处可能大于风险。然而，Weinberg和Zhang提醒领导prc2靶向药物临床试验的研究人员应该谨慎选择患者和监测结果。在研究人员所观察的癌细胞类型中，即使是暂时的PRC2失活，例如在治疗试验中，也足以触发细胞成为转移能力增强的EMT混合细胞。

Weinberg和Zhang打算继续探索在他们的CRISPR筛选中识别的基因，看看他们是否能识别EMT谱中的其他混合状态，即细胞具有不同的上皮和间叶特征组合。他们希望通过加深对与不同EMT轨迹相关的癌细胞基因表达谱的理解，他们可以为潜在转移性癌症患者的治疗方案的开发做出贡献。

温伯格说:“了解癌细胞何时以及如何形成危及生命的转移是至关重要的，这有助于帮助许多有这种危险的患者。”“这项工作为细胞转移的机制以及不同的EMT程序所能发挥的作用提供了新的见解。”