Nature发布第一张人类造血干细胞发育的全面路线图

　　

加州大学洛杉矶分校（UCLA）的科学家创建了一份史无前例的路线图，追踪了人类胚胎中造血干细胞发育的每一步，为人们在实验室中生产功能齐全的造血干细胞提供了蓝图。

这项研究成果于4月13日发表在《Nature》杂志上。共同通讯作者、加州大学洛杉矶分校Eli and Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的Hanna Mikkola表示，这些结果有望为白血病和遗传性血液病患者带来更多治疗选择。

造血干细胞（HSC）具有无限复制自身并分化成人体内各种血细胞的能力。几十年来，医生们一直在用捐献者骨髓和新生儿脐带内的造血干细胞进行移植，以治疗血液病和免疫系统疾病。然而，由于缺乏匹配的供体，且脐带血中干细胞数量较少，这些治疗也存在限制。

研究人员试图利用人类多能干细胞来生成造血干细胞，从而突破这些限制，因为多能干细胞有可能产生体内的任何细胞类型。不过，成功的希望很渺茫，部分原因在于科学家现阶段只能将实验室培养的细胞分化成短寿命的造血祖细胞，而不是自我更新的造血干细胞。

“目前还没有人成功地从人类多能干细胞中生成功能性的造血干细胞，因为我们对造血干细胞的了解并不深，“Mikkola说。她也是加州大学洛杉矶分校的分子、细胞和发育生物学教授。

共同第一作者、加州大学洛杉矶分校的Vincenzo Calvanese认为，新路线图将帮助研究人员了解这两种细胞类型之间的根本差异，这对于生成适用于移植疗法的细胞至关重要。另外两名共同一作是加州大学洛杉矶分校的Sandra Capellera-Garcia和Feiyang Ma。

研究团队还包括德国图宾根大学和澳大利亚默多克儿童研究所的科学家。他们利用单细胞RNA测序和空间转录组学技术创建了这个资源。在新技术的帮助下，科学家能够鉴定数千个单细胞中的基因网络和功能，并揭示这些细胞在胚胎中的位置。

有了这些数据，研究人员能够一路追踪造血干细胞，从生血内皮细胞开始，并在其发育过程中迁移到不同的位置，最终到达骨髓。重要的是，该图谱揭示了它们成熟过程中的特定里程碑，包括它们到达肝脏，在那里它们获得了造血干细胞的特殊能力。

为了解释这个复杂的成熟过程，Mikkola将未成熟的造血干细胞比作外科医生。就像外科医生需要通过不同阶段的培训来学习如何动手术一样，未成熟的造血干细胞也必须穿过不同的位置来学习如何完成造血干细胞的工作。

研究小组还确定了血管壁中生成造血干细胞的确切前体细胞。该结果澄清了一个关于干细胞的细胞来源的长期争议，即环境是生成造血干细胞所必需的，而不是造血祖细胞。

现在，既然有了人类造血干细胞发育过程中不同阶段的特定分子特征，科学家就可以利用这个资源来看看他们离在实验室中生产可移植的造血干细胞还有多远。

“以前，如果我们试图从多能细胞中培育出造血干细胞，但它无法进行移植，我们就不知道这个过程中哪里失败了，”Mikkola说。“现在，我们可以将细胞放在我们的路线图中，看看我们在哪些方面取得了成功，哪些方面还存在不足，并根据胚胎的指令来调整分化过程。”

此外，这张图还可以帮助科学家了解胚胎中发育的造血细胞如何导致人类疾病。例如，为什么某些出生前起源的白血病比出生后发生的更具侵袭性。

Calvanese表示：“我们现在有了一本手册，说明造血干细胞在胚胎中是如何形成的，以及它们如何获得了独特的特性，这些信息也许对患者有用。”目前，去标识化的数据已经放在人类造血干细胞发育图谱网站（https://singlecell.mcdb.ucla.edu/Human-HSC-Ontogeny/）上，供大众查看。

原文检索

Calvanese, V., Capellera-Garcia, S., Ma, F. et al. Mapping human haematopoietic stem cells from haemogenic endothelium to birth. Nature (2022).