科学-转化医学：新型COVID-19鼻腔喷雾剂的效果优于抗体疗法

　　

美国西北大学、华盛顿大学和圣路易斯华盛顿大学的研究人员开发出一种新型抗新冠病毒鼻腔喷雾剂，有望进入一期人体临床试验。

这种新型的蛋白质疗法是在实验室中设计和改进的，可通过干扰病毒进入细胞的能力来阻止感染。与美国FDA紧急授权的抗体疗法相比，效果最好的蛋白质中和病毒的效力相似或更强。值得注意的是，这种蛋白中和了所有测试的SARS-CoV-2变体，这是许多临床抗体未能做到的。

当研究人员将这种治疗方法作为鼻腔喷雾剂施用于小鼠时，他们发现这些抗病毒蛋白质中效果最好的一种可以减轻感染症状，甚至可以全面预防感染。

这些研究结果于4月12日发表在《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。这项工作由西北大学的Michael Jewett、华盛顿大学的David Baker和David Veesler，以及圣路易斯华盛顿大学的Michael S. Diamond共同领导。

首先，研究团队利用超级计算机来设计蛋白质，这些蛋白能够粘附在新冠病毒表面的脆弱部位，以刺突蛋白为目标。这项工作最初于2020年发表在《科学》杂志上。

在这项新研究中，研究小组重新设计了被称为“迷你粘合剂”的蛋白质，使其更加有效。迷你粘合剂不是只针对病毒感染机制的一个位点，而是同时与三个位点结合，从而降低了药物分离的可能性。

“SARS-CoV-2的刺突蛋白有三个结合域，而常见的抗体疗法可能只阻断一个，”Jewett说。“我们的迷你粘合剂就像三脚架一样位于刺状蛋白之上，阻断所有结合域。刺突蛋白和这种抗病毒药物之间的相互作用是生物学中最紧密的相互作用之一。当我们将两者放在一起一周后，它们始终结合在一起，从未分离。”

随着SARS-CoV-2病毒发生变异产生新的变体，一些治疗方法在对抗不断进化的病毒时就变得不那么有效。就在上个月，FDA暂停了几种单克隆抗体疗法，因为它们对BA.2奥密克戎变种的效果不佳。

与这些抗体疗法不同，新的迷你粘合剂在奥密克戎变种上保持效力。通过阻断这种病毒的刺突蛋白，新的抗病毒药物可以阻止其与人血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合，而ACE2受体是感染人体的切入点。

由于新冠病毒及其变种无法在不与ACE2受体结合的情况下感染人体，因此抗病毒药物应该能对抗未来的变种。“在进入人体时，刺突蛋白和ACE2受体需要握手，”Jewett谈道。“我们的抗病毒药物能够阻止这种握手，而且还能抵抗病毒逃逸。”

除了效力不佳，目前的抗体疗法还存在着一些问题：它们难以开发，价格昂贵，而且需要医疗专业人员进行管理。它们还需要复杂的供应链和超低温储存，而这在资源匮乏的情况下往往是无法实现的。

新的抗病毒药物解决了所有这些问题。与通过克隆和培养哺乳动物细胞制成的单克隆抗体不同，这种新的抗病毒药物是在大肠杆菌等微生物中大规模生产的，这使得它们的生产成本更低。新药物不仅可在高温下保持稳定，进一步简化生产流程，降低临床开发的成本，而且有望作为鼻腔喷雾剂自行给药，无需医疗专业人员。

研究人员设想，未来这种药物也许可在药店里买到，并用作治疗感染的预防措施。

原文检索

Multivalent designed proteins neutralize SARS-CoV-2 variants of concern and confer protection against infection in mice