eLife：穿过狭窄的通道有助于转移性癌细胞存活

体外和小鼠实验表明，癌细胞是如何通过微小的孔(模拟转移的物理体验)抵抗程序性细胞死亡，并避免被通常会杀死它们的免疫细胞发现的。

　　

当癌症转移时，细胞从最初的恶性肿瘤中分离出来，在身体的其他地方形成集落，并变得越来越具有攻击性和危险性。

自1997年以来，大量的科学论文表明，随着肿瘤越来越大，在一个狭窄的空间里越挤越紧，肿瘤越容易转移，生存能力、侵袭性和侵袭性也越强。现在，3月8日发表在《eLife》杂志上的一项研究表明，在体外和小鼠身上，一种不同的被称为受限迁移的压缩——转移的癌细胞在挤压狭窄的血管时经历这种压缩——可以刺激不同的变化，帮助细胞存活。

这是一个“相当令人惊讶”的结果，roman Levayer说，他是法国巴斯德研究所的一个细胞死亡和癌症研究人员，他没有参与这项研究，因为对于非癌细胞来说，“压缩通常与细胞死亡和凋亡有关。”

“他们的结果对科学界来说很重要，指出我们需要考虑机械刺激对癌细胞的直接影响，不仅在原发部位，而且在转移的所有步骤，以便开发更好的治疗策略。”希腊塞浦路斯大学癌症生物物理实验室的负责人Triantafyllos Stylianopoulos补充道，他也没有参与这项研究。

压缩对癌细胞有好处

通常，癌细胞的转移是有风险的。虽然对临床医生来说，转移性癌症比固定的肿瘤更难治疗，但它们也变得更容易受到一种称为anoikis的细胞死亡机制的伤害，这是一种细胞凋亡，可以在运输过程中发生，当整合素蛋白断裂并脱离细胞外基质时触发。在健康细胞中，anoikis的发生是为了防止细胞在错误的地方生长。

该研究的合著者Gabriel Ichim是法国里昂大学的细胞死亡研究人员，他说受限迁移的“机械威胁”可能是癌细胞的高度诱变压力。事实上，之前的研究已经表明，受限迁移会改变基因表达，并引发信号通路的变化。“有时癌细胞挣扎着穿过一个洞，细胞核破裂，然后……核心将进行改革。这就会导致DNA损伤，导致大量的突变”，Ichim补充道。eLife的这篇论文认为，是转移细胞的受限迁移过程，而不是对初始肿瘤的机械压迫，引发了阻止anoikis的变化，使细胞更有可能存活。

研究人员通过迫使人类乳腺癌细胞通过仅3微米宽的通道，然后培养它们，模拟了癌细胞迁移时可能在体内遇到的限制条件。研究小组对细胞进行了染色，以寻找细胞凋亡的生物标记，结果发现没有一个细胞被激活，这表明挤压通道不会影响细胞的生存能力或增殖能力。当研究人员测量它们在癌细胞不依附于任何东西并对细胞死亡机制保持脆弱的条件下形成菌落的能力时，他们发现，在迁移挑战后的头几天里，穿过狭窄通道的细胞表现优于对照组。这表明，被压缩的细胞确实能更好地抵抗anoikis，尽管这种效果会随着时间的推移而减弱。与此同时，来自被压缩肿瘤的细胞没有穿过通道，对anoikis没有表现出任何增加的抵抗力。Stylianopoulos认为，有一种可能性是，限制迁移进一步推进了由原发肿瘤压迫引发的表型改变，但这不是设计实验来回答的问题。

哈佛大学肿瘤学家兰斯·穆恩没有参与这项研究，他认为这些毛孔是一个有用但不完美的模型，由于实际的受限迁移是一个较长的旅程，需要穿过一个纤维网络，而这些纤维需要被推开。他很好奇癌细胞是否会被迫通过水凝胶基质，从而产生同样的结果。

压迫性肿瘤与局限性肿瘤的区别

为了寻找挤压细胞和未挤压细胞之间的差异，研究人员对对照和实验乳腺癌细胞中的RNA进行了测序，并在通道穿行的细胞中发现了一个独特的转录谱，其中包括抑制凋亡的蛋白的上调。他们还进行了Western blot分析，结果显示经过限制迁移的细胞表现出表观遗传变化——特别是组蛋白修饰——这降低了细胞核的硬度，增加了它们的运动性，并赋予它们对免疫反应更大的免疫力。

通常情况下，免疫细胞如自然杀伤细胞和T细胞在杀死血液中的癌细胞方面非常有效。但是，当这些免疫细胞与受到迁移挑战或控制的乳腺癌细胞一起培养时，更多的被挤压的细胞存活下来。

在他们的体外实验之后，研究人员给免疫缺陷小鼠注射了控制性或迁移性细胞。六周后，染色的组织样本显示实验组有更多的转移和更不健康的肺组织，这表明收缩的癌细胞更具攻击性，对anoikis更有抵抗力，因此更容易迁移并在肺中扎根。

匹兹堡大学的癌症生物工程师Ioannis Zervantonakis没有参与这项研究，他说:“小鼠实验提供了关键证据，证明体外的侵略性行为也能在体内转化。”“然而，这个小鼠模型有许多局限性，因为它不包括适应性免疫系统，只建立了肿瘤细胞进入血液后的转移级联步骤。最终，开发更好的体内模型来详细研究转移级联过程中每一步的转移进展，这是癌症生物力学领域面临的主要挑战。

展望未来，Ichim说跟踪体内单细胞的活动将是有益的。他还建议，研究人员应该测试现有的诱导anoikis的药物，或者其他能够放松和软化被压缩的癌细胞的药物，这些药物可能会减少受限迁移的影响，使细胞更容易死亡。与此同时，Stylianopoulos说，他想看看同样的现象是否也会发生在其他类型的癌症上，比如前列腺癌、结肠癌和胰腺癌。

癌症力学生物学仍然是一个鲜为人知的领域，很少受到关注，尽管他将这项研究描述为“朝着新方向迈出的一步”，他说，要确定Ichim和他的同事所发现的一系列事件是否适用于人类肿瘤的侵袭和转移，还有很多工作要做。