免疫细胞中的关键信号通路可能成为阿尔茨海默病的新靶点

一项新的研究表明，抑制驻留在大脑的免疫细胞中的一个重要信号通路可能会平息大脑炎症，从而减缓阿尔茨海默氏症和其他一些神经退行性疾病的发病过程。这一发现指出了针对神经退行性疾病的新治疗策略的可能性。神经退行性疾病在老年人中相对常见，迄今为止还没有有效的、改变疾病的治疗方法。

　　

大脑炎症，特别是通过激活大脑中的免疫细胞称为小胶质细胞，长期以来被认为是神经退行性疾病的共同特征。一种叫做tau的神经元蛋白的异常线状聚集物——“缠结”——的扩散是这些疾病的另一个常见特征。

在4月12日发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上的这项研究中，研究人员表明，tau蛋白缠结通过一种名为NF-κB通路的多功能信号通路，帮助触发小胶质细胞的炎症激活。在陶氏阿兹海默症小鼠模型中，抑制小胶质细胞NF-κB信号通路在很大程度上使免疫细胞脱离炎症状态，并逆转了动物的学习和记忆问题。

“我们的研究结果表明，抑制过度活跃的NF-κB可能是阿尔茨海默病和其他tau介导的神经退行性疾病的一种很好的治疗策略。”资深作者甘李博士说，他是海伦和罗伯特·阿佩尔阿尔茨海默病研究所和威尔·康奈尔医学院费尔家族大脑和心理研究所神经退行性疾病研究中心的主任。

在阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、进行性核上性麻痹、额颞叶痴呆和其他神经退行性疾病的大脑受影响区域的神经元中发现了Tau蛋白缠结。实验表明，当神经纤维缠结被注射到动物的大脑中，就会形成新的神经纤维缠结，从而产生连锁反应，使神经纤维缠结扩散到大脑的其他区域。对阿尔茨海默氏症和其他“tauopathy”的尸检研究表明，这种缠结的扩散通常密切跟踪疾病的进展。

缠结在伤害脑细胞中的确切作用一直没有被完全理解。然而，之前的研究表明，tau蛋白缠结可以与小胶质细胞相互作用，以某种方式使小胶质细胞进入炎症、疾病相关状态。在这种炎症状态下，通常试图消耗tau蛋白缠结的小胶质细胞在这方面变得相对低效。大部分tau蛋白最终没有被消化，而是从小胶质细胞中排泄出来，形成新的缠结。

在这项新研究中，甘博士和她的团队从细胞培养和小鼠实验中发现，tau蛋白缠结主要通过激活小胶质细胞内的NF-κB信号通路，将小胶质细胞推入这种与疾病相关的炎症状态。在一种主要由种子tau蛋白驱动的阿尔茨海默氏症小鼠模型中，他们显示，保持小胶质细胞中NF-κB通路的过度活跃，可以增强纤维缠结的播散和扩散，从而进一步促进NF-κB的激活。相反，NF-κB的关闭阻断了这种恶性循环，并明显减少了缠结的扩散。

在另一种tau小鼠模型中，老化的神经元形成了tau缠结，研究人员发现，小胶质细胞NF-κB的失活使小胶质细胞几乎完全脱离炎症和疾病相关状态，恢复了更正常的细胞外观和基因活动模式。这种抑制小胶质细胞吐出有毒tau蛋白种子的转变，显著地阻止了小鼠在该模型中正常发育的关键认知/记忆缺陷。

“总的来说，我们的实验表明，tau蛋白对认知的毒性作用需要小胶质细胞NF-κB信号，”资深作者罗文杰博士说，他是威尔康奈尔大学阿佩尔阿尔茨海默病研究所和菲尔家族大脑和心理研究所的神经科学研究副教授。

在过去的二十年里，许多实验性的阿尔茨海默氏症治疗方法都旨在通过针对淀粉样蛋白斑块和最近的tau蛋白缠结来减缓或停止疾病进程。到目前为止，所有这些努力都在大规模的临床试验中失败了。甘博士说，新的发现表明，未来的药物驯服过度活跃的小胶质NF-κB信号可能会有更好的效果。

她的实验室现在正在继续进行进一步的研究，以更精确地了解小胶质细胞NF-κB信号传导是如何影响至少数百个其他小胶质细胞基因的活动、损害神经元并导致认知和记忆缺陷的。研究人员将研究如何在不影响大脑免疫细胞正常功能的情况下抑制过度活跃的NF-κB信号的特定方面。

Journal Reference:

1. Chao Wang, Li Fan, Rabia R. Khawaja, Bangyan Liu, Lihong Zhan, Lay Kodama, Marcus Chin, Yaqiao Li, David Le, Yungui Zhou, Carlo Condello, Lea T. Grinberg, William W. Seeley, Bruce L. Miller, Sue-Ann Mok, Jason E. Gestwicki, Ana Maria Cuervo, Wenjie Luo, Li Gan. Microglial NF-κB drives tau spreading and toxicity in a mouse model of tauopathy. Nature Communications, 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-022-29552-6