APC基因突变如何干扰淋巴细胞迁移

在易患结肠癌的家族性腺瘤性息肉病患者中，APC基因突变可诱导肠息肉的形成，但也会降低免疫系统的活性。在一项新的研究中，研究人员描述了改变T淋巴细胞结构并阻止其向被破坏的肿瘤迁移的机制。这一发现为免疫细胞的迁移提供了新的视角，这是抗肿瘤免疫防御的关键过程。

　　

顾名思义，家族性腺瘤性息肉病世代相传。原因是抑癌基因APC(腺瘤性大肠息肉病)突变。继承了这些基因突变的人从青春期开始就会在结肠中长出数百甚至数千个息肉，如果不通过手术切除这些息肉，成年后就会患上结肠癌。“由于这是一种遗传性疾病，人体所有的细胞都携带突变，可以以不同的方式受到影响，”巴斯德研究所淋巴细胞细胞生物学部门负责人、该研究的联合资深作者Andrés Alcover解释道。“今天我们知道，这些突变会破坏结肠细胞的功能，也会破坏免疫系统细胞的功能。”

在之前的研究中，来自法国巴斯德研究所、法国国家癌症研究中心和Inserm的研究团队——自2018年以来由法国癌症联盟资助(3)——证明了APC突变的双重影响。这些突变不仅阻止肠上皮细胞正确分化，导致它们形成组织生长(息肉)，它们还对免疫细胞的功能产生不利影响，从而阻止它们有效地对抗息肉和肿瘤。这两种机制共同促进肿瘤的生长。

为了更好地理解是什么阻止了免疫细胞发挥作用，这次研究人员决定对T淋巴细胞进行更深入的研究，T淋巴细胞的任务是通过渗透来检测和摧毁肿瘤。为此，巴斯德研究所ICAReB平台的生物学家和临床研究医生Hélène Laude博士联系了法国POLYPOSES FAMILIALES患者协会。该协会的一项新的临床研究项目招募了患者志愿者收集血液样本。“多亏了这个协会，我们认识了息肉病患者和临床医生。我们了解了很多关于这种复杂的病理状况，患者和家属的经历，以及不同程度的疾病严重程度。Andrés Alcover指出:“我们认识到患者的宝贵作用，他们积极参与研究，并得到了专家的支持。”

这些患者血液中自然突变的T淋巴细胞被培养，然后进行几项体外实验。使用几种微设备——过滤器、通道、蛋白质底物和血管内皮细胞层——研究人员可以将患病的淋巴细胞和健康志愿者的淋巴细胞的行为进行比较。他们研究了淋巴细胞如何沿着类似于血管壁的生物表面移动，以及它们如何容易地分离细胞和穿过紧密排列的细胞层。

健康的淋巴细胞为了沿着血管壁移动，穿过它们到达被浸润的肿瘤，改变了它们的形态。在淋巴细胞的细胞骨架的支持下，一种类似于大黏着脚的东西在移动的方向上长得更长。巴斯德研究所淋巴细胞细胞生物学单位的研究员、本研究的主要作者Marta Mastrogiovanni解释道。在突变的淋巴细胞中，构成细胞骨架的微管组织紊乱，黏附蛋白较少。细胞失去了极性和它们的‘肌肉’。”

尽管突变的T淋巴细胞并不一定比健康的T淋巴细胞移动得更慢，但它们在细胞壁上的粘附性较差，在特定方向移动和穿过细胞壁时更困难。简而言之，这项研究表明他们的迁移效率较低。“这个发现很重要，因为免疫细胞的运动是抗肿瘤免疫防御的关键过程。巴斯德研究所淋巴细胞细胞生物学的研究人员Vincenzo Di Bartolo总结道:“我们知道免疫系统在对抗病原体方面非常重要，但我们有时忘记了它也有助于对抗癌细胞。”他是这项研究的联合资深作者。

家族性腺瘤性息肉病占所有结直肠癌的1%。

Marta Mastrogiovanni, Pablo Vargas, Thierry Rose, Céline Cuche, Elric Esposito, Marie Juzans, Hélène Laude, Amandine Schneider, Mathilde Bernard, Sophie Goyard, Charlotte Renaudat, Marie-Noëlle Ungeheuer, Jérôme Delon, Andrés Alcover, Vincenzo Di Bartolo. The tumor suppressor adenomatous polyposis coli regulates T lymphocyte migration. Science Advances, 2022; 8 (15)