《Nature Genetics》为什么从不吸烟的人也会患肺癌？

为什么从不吸烟的人也会患肺癌？

　　

在现代社会，随着平均寿命的增加，生活方式的改变和污染物的增加，癌症的发病率也在增加。在众多癌症中，肺癌无疑是最可怕的癌症之一，其发病率和死亡率位居恶性肿瘤的前列。

根据最新公布的全球癌症负担数据由世界卫生组织的国际癌症研究机构(IARC)在2020年,全世界将有220万新病例的肺癌(仅次于乳腺癌),2020年和180万年新的肺癌死亡(远远超过其他人)。癌症)，值得注意的是，大多数肺癌患者都有吸烟史，但10%-20%的肺癌患者从未吸烟。此外，从不吸烟的女性患肺癌的可能性更大，而且比吸烟者更早。

环境风险因素，如接触二手烟、辐射、空气污染和石棉，或以前的肺部疾病，可以解释一些不吸烟者患肺癌的原因，但直到现在，科学家们才知道是什么导致这些不吸烟的人患肺癌。

2021年9月6日，美国国家癌症研究所(NCI)联合几个研究机构在《自然》杂志的子期刊《自然遗传学》上发表了一篇题为《从不吸烟者肺癌的基因组和进化分类》的研究论文。

这项研究分析了不吸烟的肺癌患者的基因组,发现大多数不吸烟的肺癌是由基因突变引起,通过身体的自然过程,积累和是第一个描述三种分子亚型的不吸烟者肺癌——“弱（piano）”、“中强（mezzo-forte）”和“强（forte）”。 这些发现将有助于解开无吸烟史人群患肺癌的秘密，并可能指导更精确的临床治疗的发展。

在这项大型流行病学研究中，研究人员对232名不吸烟的肺癌患者(大多为欧洲人后裔)进行了全基因组测序，并比较了他们的肿瘤组织和正常组织之间的基因差异，以描述肿瘤组织的基因组变化。

这些肺癌患者的肿瘤类型包括189例腺癌(最常见的肺癌类型)，36例鳞状细胞癌，以及其他7种不同类型的肿瘤。这些患者在研究期间没有接受癌症治疗。

不吸烟者肺癌的全基因组测序分析

接下来，研究人员梳理了从不吸烟的肺癌患者的肿瘤基因组的突变特征。

突变特征是与特定突变过程相关的突变模式，如机体自然活动(如DNA修复缺陷或氧化应激)或暴露于致癌物所引起的损伤。

突变信号就像肿瘤活动的档案，导致突变的积累，为癌症的发展提供线索。

他们发现，不吸烟者体内的大多数肿瘤基因组都有与内源性过程损伤相关的突变特征，内源性过程是人体发生的自然过程。

正如预期的那样，因为这项研究仅限于从不吸烟的人，研究人员没有发现任何先前与直接接触烟草有关的突变特征。

此外，他们在这62名接触二手烟的患者中也没有发现这些特征。

然而，考虑到研究的样本量小和暴露程度的巨大差异，还需要进一步的研究来证实这一点。

不吸烟者的肺癌是由体内自然过程中积累的基因突变引起的

不仅如此，基因组分析还揭示了不吸烟者的三种新的肺癌分子亚型，研究人员根据肿瘤基因组的变化水平对它们进行了命名。

“piano”(音乐术语:弱)亚型突变最少，似乎与干细胞激活有关，这种亚型的肿瘤生长非常缓慢，通常需要很多年，而且很难治疗，因为它可以有许多不同的驱动突变。

“mezzo-forte”亚型具有特定的染色体变化以及生长因子受体基因EGFR突变，这是肺癌中常见的突变类型，表现为肿瘤生长更快。

“forte”(音乐术语:强)亚型表现出全基因组加倍，这种基因组变化在吸烟者的肺癌中很常见，而且这种亚型的肿瘤也迅速增长。

 

基因组分析显示不吸烟者肺癌的三种分子亚型

流行病学家Maria Teresa Landi博士是这项研究的通讯作者，她说:“我们所看到的是，在不吸烟者中有不同的肺癌亚型，它们具有不同的分子特征和进化过程。在未来，我们可能会基于这些亚型有不同的治疗方法。”

更重要的是，这项研究发现将指导不吸烟者肺癌预防和治疗方法的发展。

例如，缓慢生长的piano亚型可以为临床医生提供一个早期发现这些不易治疗的肿瘤的机会窗口。

相比之下，快速发展的mezzo-forte和forte亚型只有少数的主要驱动突变，这表明这些肿瘤可以通过单一活检识别，并可以从靶向治疗中获益。

 
基于这些亚型分子特征的预防和靶向治疗

Maria Teresa Landi博士说，未来的研究方向是扩大研究样本，包括不同种族背景和地理位置的人，并有一个良好的描述他们的肺癌暴露史的危险因素。他说:“我们才刚刚开始了解这些肿瘤是如何进化的，我们的分析显示，在从不吸烟的人身上，肺癌具有异质性和多样性。”

https://www.nature.com/articles/s41588-021-00920-0

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