设计安全高效治疗细胞的新工具

来自Gladstone和加州大学旧金山的科学家系统地测试了提高癌症靶向治疗细胞疗效的方法。

　　

基于工程免疫细胞的治疗最近出现了一种有前途的治疗癌症的方法。与传统药物相比，工程免疫细胞在检测和消灭癌细胞方面的能力更加精确和复杂。

但是，尽管有希望，细胞疗法仍然面临着重要的限制，包括毒性和攻击健康细胞的可能性。此外，科学家们还没有很好地掌握如何修改现有的治疗细胞，以扩大其应用或更好地控制其活性。

为了克服这些局限性，Gladstone研究院和加州大学旧金山分校(UCSF)的研究人员对用于工程治疗细胞的分子构建块进行了系统分析。他们的工作发表在《细胞》(Cell)杂志上，为设计具有更高特异性和安全性的治疗细胞，以及最终定制基于细胞的治疗方法制定了全面的规则手册。

“我们已经确定了一些原则，这些原则将极大地促进治疗细胞的工程，使其比以前更具有灵敏度、准确性和安全性。”Kole Roybal博士说，他是加州大学旧金山分校微生物与免疫学系的副教授，格莱斯顿研究所的研究员，格莱斯顿-加州大学旧金山分校基因组免疫学研究所的核心成员，帕克癌症免疫疗法研究所的研究员，该研究的高级作者。“我们的工作将为生物医学研究人员提供一个工具箱，用于指导一系列基于细胞的疗法，使其达到预期目标，并规划其治疗活动。”

构建更好的受体

大多数治疗细胞的核心是一种叫做受体的分子。受体是跨越细胞外膜的大型蛋白质。它们的外部部分识别一个特定的目标(例如癌细胞表面的蛋白质)，而内部部分则告诉细胞在识别这个目标时该做什么。设计治疗细胞的一种方法是将已知受体的片段拼合在一起，然后将一个细胞(通常是一种叫做T细胞的免疫细胞)植入一个合成受体。

这种方法被用来制造CAR-T细胞，它已经被证明在消除某些类型的血癌方面非常有效。CAR-T细胞拥有一种“嵌合抗原受体”(CAR)，它是基于T细胞中通常存在的受体。

从一个不同的主干开始，罗伊巴尔之前开发了一种名为synNotch的受体，它可以引导T细胞更好地识别和杀死实体肿瘤。从这项早期研究开始，Roybal的实验室已经展示了如何将synNotch与CARs结合使用，以开发下一代卵巢癌和间皮瘤的细胞疗法。synNotch受体可以让科学家精确地控制治疗性T细胞的活动时间和地点。

Roybal说:“这些智能细胞疗法可以精确地在疾病的部位释放出有效的治疗活性，提高治疗的有效性，并减少患者出现危及生命的毒性的机会。”

然而，最初的synNotch受体很难应用于基于细胞的人体治疗。首先，它体积庞大，很难插入人体细胞。另一方面，它的一些部分来自老鼠、酵母和病毒，而不是人类受体，这可能导致一旦引入病人体内的工程细胞遭到免疫排斥。

“与传统的小分子和生物制剂相比，工程细胞具有更智能的治疗手段的潜力。”

为了了解他们可以保留和移除synNotch受体的哪些部分，而不失去其理想的功能，Roybal团队系统地替换了受体的各个部分。在将修饰过的受体插入人类T细胞后，科学家们测试了它们识别预期目标并激活预期反应的能力。

“具有挑战性但有趣的壮举就是弄清楚如何不同部分已知的受体功能,这样我们就可以把这些碎片,把它们重新在新颖的方式来满足我们的设计规范,”雷蒙德·刘说,博士,该研究的第一作者、博士后Roybal的实验室。

最后，该团队制作了一份他们称之为SNIPRs的受体目录，这种受体足够小，能够以成本效益的方式植入人类细胞。它们也完全由人类受体片段制成，即使是少量的目标，它们也能检测并做出反应。此外，SNIPRs的活动可以被调整，这样携带SNIPRs的细胞不仅可以杀死目标细胞，还可以将特定的分子传递到精确的疾病位置。

“理解受体设计的规则使我们能够构建更有效的受体，也更适合临床转化，”罗伊巴尔实验室的研究生、这项新研究的另一位第一作者艾奥瓦·朱(Iowis Zhu)说。

下一代细胞治疗的平台

接下来，研究人员评估了这些优化的受体在小鼠白血病、间皮瘤和卵巢癌模型中清除肿瘤的能力。

为了减少杀死非目标细胞的机会，他们将一种设计用来识别肿瘤上一个分子的snri与一种调谐到另一个肿瘤分子的CAR受体结合在一起。此外，他们使CAR受体的产生依赖于SNIPR受体的激活。这样，只有同时携带synNotch和CAR受体目标的细胞会被杀死，而只携带一个目标的细胞不会被杀死。

在他们测试的三种癌症类型中，这两步靶向策略比单独使用任何一种受体都能更有选择性地消除癌细胞，这突显了这种方法在减少细胞治疗的脱靶毒性方面的前景。

基于SNIPRs的细胞疗法目前正被优化用于卵巢癌、肾癌、前列腺癌和胶质母细胞瘤的治疗，学术环境和一家名为Arsenal Bio的公司都是由Roybal联合创立的。

癌症可能不是唯一可以用基于snipr的细胞疗法治疗的疾病。

该受体系统还可增强免疫细胞的抗炎活性，以治疗自身免疫。此外，SNIPRs可用于靶向干细胞或其他类型的细胞，以检测组织损伤并诱导组织修复或纤维化逆转。

罗伊巴尔说:“与传统的小分子和生物制剂相比，工程细胞有潜力在治疗方面发挥更聪明的作用。”“我们希望我们的新受体系统将作为一个技术平台，使科学家和临床医生能够设计出更安全、有针对性、更有效的细胞疗法来治疗癌症和许多其他疾病。”