免疫检查点LAG3“黑匣子”的点亮可能会产生新的癌症和自身免疫疗法

对抗癌症和慢性病对免疫系统来说是一项累人的工作。当T细胞参与这种漫长的战斗时，它们可能会精疲力竭，或无法正常工作。

　　

在表达LAG3的小鼠中(左图)，LAG3在T细胞免疫突触的积累降低了pH值，与不表达LAG3的小鼠的T细胞中酸性较低(红色)的条件相比，使其酸性更强(绿色和蓝色)(右图)。

对抗癌症和慢性疾病对免疫系统来说是一项累人的工作。当T细胞参与这种漫长的战斗时，它们会变得疲惫不堪，或无法正常工作。最近，联邦监管机构批准了一种通过阻断一种叫做LAG3的免疫检查点蛋白来激活这些细胞的免疫疗法。但LAG3到底是如何工作的至今仍是个谜。

今天发表在《自然免疫学》(Nature Immunology)上的一项新研究指出了LAG3如何调节T细胞活性，为癌症和自身免疫疾病的其他LAG3阻断疗法的发展提供了重要的见解。

“尽管LAG3作为一种潜在的免疫调节靶点已经被广泛研究，但对它的工作原理还知之甚少。这确实是一个黑匣子，”共同资深作者达里奥·a·a·维尼纳利博士说，他是匹兹堡大学医学院的杰出教授和免疫学副主席。“我相信这是一项里程碑式的研究，因为我们终于知道LAG3是如何工作的。这将有助于开发新的lag3靶向疗法。”

T细胞通过消除癌症和感染等威胁来保护身体。来自癌细胞和病原体的称为抗原的分子被T细胞受体识别，激活这些免疫细胞进行战斗。但耗尽的T细胞不会正常地与抗原呈递细胞进行接触，因为免疫检查点蛋白质会减缓免疫反应，就像汽车的刹车一样。

十多年前，对PD-1和CTLA-4这两种免疫检查点的研究导致了免疫检查点抑制剂这一突破性药物的开发。这些疗法通过释放免疫系统的刹车和加速T细胞功能来发挥作用。

2022年3月，美国食品和药物管理局批准了第一种用于晚期黑色素瘤的LAG3抑制剂，其他18种LAG3抑制剂正在临床试验中——尽管这个检查点抑制T细胞功能的原理尚不清楚。

的“引擎盖下”的LAG3 Vignali开始这项研究在他之前的位置在圣裘德儿童研究医院和第一作者克利福德的人,博士,谁是他的实验室的博士后,和文章的第二作者Creg工人,博士,现在是在Vignali免疫学实验室的研究助理教授皮特。

当T细胞与抗原呈递细胞接触时，它们形成一个被称为免疫突触的接触点，这里充满了T细胞受体。

荧光显微镜的延时视频显示T细胞受体(绿色)和LAG3(红色)一起迁移到T细胞的免疫突触。

Workman解释说:“我们发现LAG3与T细胞受体结合，但它并不直接抑制它们。”“相反，LAG3利用T细胞受体搭便车到达免疫突触。”

使用特殊措施酸性染料,研究小组发现,积累的LAG3突触产生酸性条件破坏联系coreceptors-CD4辅助T细胞、CD8杀手T细胞和信号酶称为Lck,阻挠T细胞活化和信号的关键需求。

目前的LAG3阻断药物的靶点是LAG3和所谓的MHC II类分子之间的相互作用，而MHC II类分子被认为是LAG3功能的关键。但新的研究发现，LAG3对T细胞活性的抑制发生在有或没有这些分子。

Vignali说:“这项研究对开发中的lag阻断疗法的设计提出了疑问。”Vignali也是UPMC希尔曼癌症中心科学战略副主任和癌症免疫与免疫治疗项目的共同负责人。“它们显然有效，但它们的效果最佳吗?”它们被设计用来阻止第二类相互作用，但这项研究表明，LAG3在没有第二类相互作用的情况下也能发挥作用。”

“现在我们知道LAG3与T细胞受体结合，我们可能能够产生针对这种相互作用的最佳阻滞剂，”他补充说。

除了癌症，Vignali说，这项研究可以为治疗自身免疫和炎症疾病提供新的治疗方法。因为这些疾病是由过度活跃的免疫反应引起的，潜在的药物可以增强而不是阻断lag3的活性。

“为了帮助身体对抗癌症，你需要释放免疫系统的刹车，”Vignali解释说。“但为了提高自身免疫力，你需要加大刹车力度。”