Nature Immunology：调节免疫系统的调节器

科学家揭示了免疫系统在控制病原体和保护健康组织之间找到平衡的新的复杂性。

　　

但并不是对所有病人都有效。为首的,现在一项新研究在《自然免疫学来自宾夕法尼亚大学兽医学院的研究人员提出了一个可能的原因:这些药物不仅可以鼓励癌症造成T细胞的活动,但是,在某些情况下,还激活的调节性T细胞,为反对功能控制,攻击。

在这项研究中,免疫学家由宾夕法尼亚大学兽医克里斯托弗·亨特教授和博士生约瑟夫·佩里发现阻塞检查点PD-L1蛋白质的活动,这与T细胞受体PD-1,增强T细胞的一个子集的活动称为效应调节性T细胞,或效应亚群。这种干预出乎意料地降低了小鼠控制寄生虫感染的能力。

亨特说，这些发现揭示了人体如何“调节免疫系统的调节器”的复杂性。“一旦你有这些treg来控制你的T细胞反应，你也需要控制它们，”他说。“就像开车一样。你需要点火装置，加速器，还需要刹车。PD-1不仅是杀伤T细胞的刹车，也是treg细胞的刹车。”

T细胞最为人所知的可能是其对抗感染和杀死癌细胞的作用。但免疫系统也有一些机制来平衡这些反应，以防止失控的炎症，这可能会损害健康组织。treg是这种平衡的一个方面。

“你可以把treg想象成免疫系统的健康和安全检查员，”亨特说。“它们真的很重要，但有时，当你需要对病原体发动免疫反应时，你需要把它们放在次要位置。当感染出现时，我们看到Treg水平崩溃，从而产生效应反应。但我们一直不知道坠机的原因。”

在探索了一个意想不到的发现后，研究人员开始了解更多。他们发现，当检查点蛋白PD-L1被阻断时，感染了刚地弓形虫的小鼠与不受抑制的PD-L1的小鼠相比，与寄生虫的战斗效率较低。“这与我们的预期相反，”Hunter说，因为教条会建议阻断检查点抑制剂将使T细胞对感染有更好的反应。

深入研究这一令人惊讶的结果后，佩里、亨特和同事们意识到，这与一些癌症研究人员最近报告的结果是一致的。其他研究小组发现，在某些癌症中，阻断PD-L1会导致更糟糕的结果，这似乎是因为抑制杀死癌细胞的treg数量增加了。

当佩恩领导的研究小组在弓形虫感染的情况下进行研究时，他们发现信号分子干扰素γ打开PD-L1，这导致Treg数量迅速下降。一种PD-L1抑制剂减轻了这种作用，阻止了Treg崩溃。这种治疗减轻了炎症对小鼠的有害影响，但也削弱了T细胞抵抗感染的能力。同样，改变为缺乏PD-1(与PD-L1相互作用的受体)的Treg也导致了Treg活性的增加。

“似乎效应T细胞与Treg的比例真的很重要，”亨特说。

随着研究人员开始更多地了解treg在感染期间是如何被激活和操作的，他们很好奇，当动物处于正常、健康的状态时，这种途径是否会起作用。就像有不同类型的“常规”T细胞，包括CD8和CD4 T细胞以及更多的亚细胞，新的工作强调也有treg亚群，它们在身体中有不同的角色。在健康、未受感染的动物中，研究小组发现了不同Treg群体表达的蛋白质之间的差异，包括一些表达PD-1的Treg，研究人员称之为“效应Treg”。

佩里说:“这些结果告诉我们，有大量活化的pd -1阳性Treg细胞作为日常生活的正常组成部分存在，帮助限制免疫系统。”

“我们认为这些PD-1细胞是最活跃的treg细胞，”亨特说。“这是一个复杂的情况，一些检查点抑制剂治疗可能无意中针对这些treg，而不是其他，导致了意想不到的结果。”

在正在进行的研究中，亨特、佩里和同事们继续研究这一途径，以及其他涉及免疫检查点的途径。这一发现不仅对改进癌症检查点抑制剂治疗有意义，而且对设想治疗自身免疫性疾病的新策略也有意义。“在这种情况下，你会想要增加treg的数量，”亨特说。“也许我们可以想办法增强免疫系统，以治疗炎症性疾病。”

Journal Reference:

1. Joseph A. Perry, Lindsey Shallberg, Joseph T. Clark, Jodi A. Gullicksrud, Jonathan H. DeLong, Bonnie B. Douglas, Andrew P. Hart, Zachary Lanzar, Keenan O’Dea, Christoph Konradt, Jeongho Park, Juhi R. Kuchroo, Daniel Grubaugh, Arielle Glatman Zaretsky, Igor E. Brodsky, Rene de Waal Malefyt, David A. Christian, Arlene H. Sharpe, Christopher A. Hunter. PD-L1–PD-1 interactions limit effector regulatory T cell populations at homeostasis and during infection. Nature Immunology, 2022; DOI: 10.1038/s41590-022-01170-w