侵袭性血癌的治疗靶点

研究人员发现，KLF4基因在急性早幼粒细胞白血病（APL）发病时被重新编程，APL是一种侵袭性血癌，占所有类型白血病的5-15%。KLF4的过度表达抑制了癌细胞的自我更新特性，并逆转了导致疾病的肿瘤融合事件所造成的影响。这些发现为开发在癌症形成的早期阶段促进基因表达的药物铺平了道路，在疾病无法控制之前拦截疾病。

　　

这一发现为开发药物铺平了道路，这些药物可以在癌症形成的早期阶段增强该基因的表达，在疾病变得无法控制之前将其阻断。

APL的发生是因为染色体易位，即一条染色体断裂，其中一部分重新附着到另一条染色体上。在APL中，这导致了早幼粒细胞白血病(PML)和视黄酸受体α (RARα)基因之间的基因融合事件。以前健康的干细胞开始表达一种新的蛋白质——PML/RARα——这阻止了它们的分化。最终，骨髓充满了被称为早幼粒细胞的异常白细胞，导致其他类型的血细胞短缺，阻止正常的血液生产。

APL的治疗包括全反式维甲酸(ATRA)等药物，导致90%的病例进入缓解。然而，对于对这种治疗没有反应的患者，以及几年后复发的大部分患者，仍然需要新的治疗途径。

尽管染色体易位在疾病发病过程中具有重要意义，但人们对PML-RARα如何改变细胞的基因组结构知之甚少。研究基因组中心的监管(点)和Centro Nacional de分析Genomico (CNAG-CRG)在巴塞罗那,和欧洲肿瘤研究所的米兰,使用鼠标模型密切模仿APL的发展在人类研究中细胞的改变在疾病的发病和进展。

他们发现PML-RARα引发了一系列改变，导致染色体结构支持的改变和转录的抑制，以及染色体区隔的变化，这些区隔可以“打开”或“关闭”基因组的特定区域。

在早期阶段受这些变化影响最大的基因之一是KLF4，它编码一种与DNA结合以控制遗传信息转录速率的蛋白质，也被称为转录因子。Klf4活性在APL进展过程中失活。研究人员发现，当细胞被操纵过表达Klf4时，Klf4抑制了癌细胞的自我更新特性，并逆转了PML-RARα的作用所造成的影响。

“在急性早幼粒细胞白血病中，Klf4的过表达起到了肿瘤抑制剂的作用。我们的发现在现有治疗方法的基础上，为这种侵袭性疾病的治疗开辟了一条新的途径。在后续研究中，我们观察到ATRA与Klf4过表达的结合可以抑制PML-RARa介导的癌症特征，这表明这项工作可能会对无反应或复发的患者产生潜在的治疗。”该研究的第一作者、前CRG博士后研究员Glòria Mas Martin说。

该方法是在CRG的Luciano Di Croce实验室开发的，也可以用于研究其他类型癌症的基因组结构的变化，据作者说，这可能揭示其他可能的治疗靶点尚未发现。

Glòria Mas, Fabio Santoro, Enrique Blanco, Gianni Paolo Gamarra Figueroa, François Le Dily, Gianmaria Frigè, Enrique Vidal, Francesca Mugianesi, Cecilia Ballaré, Arantxa Gutierrez, Aleksandra Sparavier, Marc A. Marti-Renom, Saverio Minucci, Luciano Di Croce. In vivo temporal resolution of acute promyelocytic leukemia progression reveals a role of Klf4 in suppressing early leukemic transformation. Genes & Development, 2022