Nature：广泛分布的脑受体隐藏了令人惊讶的作用机制

根据最新研究，大脑中最重要的分子之一并不像科学家认为的那样工作。

　　

研究结果发表在4月20日的《自然》杂志上，可能有助于新一代更有效的神经和精神疗法的开发，而且副作用更少。

这项新研究对大脑中最普遍的神经递质谷氨酸进行了深入研究。谷氨酸与脑细胞上的受体结合，打开一个进入细胞的通道，允许离子通过，传播电信号。

“大脑的工作方式是通过神经元之间的交流，而这些是允许这种交流的主要受体，”哥伦比亚大学生物化学和分子生物物理学副教授、这篇论文的高级作者亚历山大·索博列夫斯基博士说。

每个受体可以结合多达四个谷氨酸分子，并产生四种不同水平的电导率。先前的研究以简单的逐步方式将结合与导电性联系起来，每结合一个额外的谷氨酸分子，导电性就会进一步提高。

虽然这个解释说得通，但没有人仔细观察来证实它。在这项新工作中，研究人员结合了低温电子显微镜技术和复杂的数据分析，首次揭示了谷氨酸与受体结合的详细图像。

索博列夫斯基说:“我们实际上在看到所有这些中间产物的条件下进行了实验，一种谷氨酸，两种谷氨酸，三种谷氨酸，然后四种都结合在一起。”

这些图像显示谷氨酸只以特定的方式与受体的亚基结合。这推翻了普遍认为每个亚基单独结合谷氨酸的观点，并指出了神经元信号和药物反应的复杂性。

Sobolevsky和他的同事发现，谷氨酸分子必须先与受体两个特定亚基中的一个结合，然后才能与其他两个亚基结合，而不是直接的逐步过渡。此外，受体的导电性水平与与之结合的谷氨酸的数量没有直接关系;一个受体可以有两个或两个以上的谷氨酸，但仍然只能达到第一级传导水平。

这一结果为研究开辟了一条全新的道路，研究小组现在正在探索神经元上不同的辅助分子是如何影响这种相互作用的。更多地了解谷氨酸受体的特定激活状态可能有助于开发更好的药物来治疗与谷氨酸受体有关的疾病，如抑郁症、痴呆、帕金森氏症、癫痫和中风。

视频:https://youtu.be/IeQZTFMz5ek

该研究得到了美国国立卫生研究院(R01 CA206573、R01 NS083660、R01 NS107253、R01 AR078814、R01 GM128195和R01 AG065594)和美国国家科学基金会(1818086、1818213和1563291)的支持。

Journal Reference:

1. Maria V. Yelshanskaya, Dhilon S. Patel, Christopher M. Kottke, Maria G. Kurnikova, Alexander I. Sobolevsky. Opening of glutamate receptor channel to subconductance levels. Nature, 2022; DOI: 10.1038/s41586-022-04637-w