《Science》精确绘制肿瘤基因组库

有史以来规模最大的一项研究揭示了可能精确定位癌症病因的突变模式。

　　

           

肺癌细胞。识别与特定癌症相关的突变特征，最终可能导致更适合的治疗方法。

通过筛选超过12000个肿瘤的基因组中隐藏的数亿个突变，研究人员发现了DNA变化的模式，这可能为癌症的遗传和环境原因提供线索。

这项研究发表在4月21日的《Science 》杂志上，是同类研究中规模最大的。它为不断增长的伴随癌症的“突变特征”目录增加了几十个条目，在某些情况下，它可能帮助临床医生为个人选择最佳的治疗方法。

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西班牙巴塞罗那生物医学研究所的计算癌症生物学家Núria López-Bigas说，大小对这些分析很重要。这项新工作揭示了一种罕见的突变模式，这种模式无法从较小的数据集中找到。她说:“当你有这么多完整的基因组时，你就有了更大的能力，可以制造一套更完整的突变签名。现在还处于早期阶段，但它在诊断和了解这些肿瘤是如何产生的方面有很大的潜力。”

突变的足迹

单个癌细胞可能包含数十万个突变，有时甚至超过100万个，但其中只有少数会直接导致肿瘤的发展。多年来，研究人员一直在基因组数据中搜寻这些致癌因素，希望能找到新的治疗方法。

许多剩余的“旁观者”突变也可以提供信息。一些致癌物质会产生DNA变化的特征模式。例如，紫外线可以导致一个叫做胞嘧啶的DNA碱基或“字母”在基因组的某些位置被另一个叫做胸腺嘧啶的碱基取代。这种变化常见于黑色素瘤。

这些突变模式可以比作沙滩上的脚印，英国剑桥大学的计算生物学家、《Science 》杂志研究的合著者塞丽娜·尼克-扎纳尔(Serena Nik-Zainal)说。她说:“这些脚印看起来可能是随机的，但它们不是——它们的出现是出于一个非常特殊的原因。你可以区分人与动物，狗与鸟，甚至成年人与儿童，以及他们是在走还是在跑。”

此前报道的关于突变特征的最大研究发表于2020年，分析了在一项国际努力中收集的肿瘤样本的大约5000个全基因组序列。

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在这项新研究中，该团队分析了英国国家医疗服务系统收集的12000多个癌症基因组，这些基因组是英国基因组学10万个基因组项目的一部分。然后，研究人员使用之前发表的数据集来验证他们的发现。这项研究的合著者、剑桥大学计算生物学家Andrea Degasperi说，这涉及开发新的分析工具和能够处理数十万突变的算法。

这项研究包括了来自19种肿瘤类型的样本，产生了几十个以前未知的突变足迹，其中一些可以追溯到修复DNA的特定细胞方法的缺陷。

布达佩斯自然科学研究中心的癌症生物学家Dávid Szüts说，研究人员现在可能已经发现了所有最常见的突变特征。“在这一点上，似乎不太可能错过主要流程。”但是，随着癌症基因组计划在世界范围内的蓬勃发展，对某一特定器官中不到1%的肿瘤中出现的罕见特征的搜寻可能会继续下去。

除了寻找进一步的突变特征，Degasperi希望能够追踪到更神秘的起源，这些起源还没有与致癌事件联系起来。他还想研究其他种类的基因变化:目前的研究集中在1到3个DNA字母之间的变化，但DNA序列也可以被删除、插入或重组成更大的块。

希望这些研究最终将导致针对个人的癌症治疗。“当你了解了这种机制，你就可能了解它与药物的可能关联。”