Science：大规模癌症WGS数据揭示了几十个新的突变特征

由剑桥大学医院(CUH)和剑桥大学领导的一个研究小组对来自数千名NHS患者的数据进行了全基因组分析，以确定代表每个患者个人损伤史和修复过程的基因突变。研究结果揭示了数十种以前未报道的突变特征，包括肿瘤特异性罕见特征，这可能最终有助于个性化癌症治疗和诊断。

　　

在据称是同类研究中规模最大的一项研究中，由剑桥大学医院(CUH)和剑桥大学领导的一个研究小组发现了一个关于癌症病因的“宝藏”。该团队由CUH和剑桥大学的医学博士、博士Serena Nik-Zainal领导，对英国国家医疗服务(NHS)患者的12,000多例肿瘤进行了全基因组分析，以识别代表每个患者个人损伤和修复过程的基因突变。

研究结果发表在《Science》杂志(“英国人群全基因组序列癌症的替代突变特征”)上，揭示了数十种以前未报道的突变特征，包括肿瘤特异性罕见特征。这些发现不仅引入了每种癌症类型中常见与罕见突变特征的概念，而且还强调了如何利用这些见解来加强个性化癌症治疗和诊断。

第一作者、剑桥大学副研究员Andrea Degasperi博士说:“全基因组测序给我们提供了导致每个人癌症的所有突变的总体图景。由于每种癌症都有数千个突变，我们有前所未有的能力在NHS患者中寻找共性和差异，在这样做的过程中，我们发现了58个新的突变特征，拓宽了我们对癌症的知识。”

作者写道，在全球范围内，癌症是70岁之前死亡的第一或第二主要原因，据估计，2020年全球有1930万癌症新病例，1000万人死亡。癌症基因组通常是数千个基因突变的扭曲融合。全基因组测序(WGS)技术使进行全面的癌症基因组分析成为可能，它可以揭示导致特定癌症的突变特征组合。这些突变模式，或突变特征，可以描述导致肿瘤发展的突变过程。

“除了少数的致病驱动突变，WGS允许探索乘客突变的完整图景，这些突变描述了肿瘤发生过程中出现的过程，导致了被称为突变签名的模式，”作者评论道。“尽管驱动因子成为治疗干预的重要目标，但突变特征提供了有关历史环境暴露的线索，并突出了潜在的可靶向途径缺陷。”

Degasperi和他的同事对12222例WGS癌症患者进行了突变特征分析，这些患者来自英国国家医疗服务系统基因组医学中心，是英国基因组学10万个基因组计划的一部分。将他们的结果与两个较小的、开放获取的癌症WGS数据集——国际癌症基因组联盟(International cancer Genome Consortium)和哈特威格医学基金会(Hartwig Medical Foundation)的数据集进行了比较，研究人员的分析涉及了总共18000多个癌症的WGS数据。

结果表明，对于每种肿瘤类型，癌症可能有有限数量的常见突变特征和一些罕见的特征，这些特征在人群中发生的频率较低。由于WGS提供的大量数据，研究人员能够检测到突变特征，从而提供线索，了解患者是否曾暴露于环境因素导致的癌症，如吸烟或紫外线，或是否有内部细胞故障。

他们还发现了58种新的突变特征，包括40种单碱基替代(SBS)和18种双碱基替代(DBS)突变特征，这表明还有其他我们尚未完全了解的致癌原因。他们解释说:“在各个器官中，我们聚集了所有组织特异性签名，以确定在不同组织中发生的相同突变过程(即参考签名)。我们获得了82个高置信度SBS参考签名和27个高置信度DBS参考签名。我们将这些与之前报道的突变特征进行了比较，分别揭示了40个和18个之前未识别的SBS和DBS特征。”

该团队还开发了一种计算机算法，可以在新的样本中寻找突变特征。他们进一步解释说:“因为我们认识到变异签名越来越复杂，并希望让普通用户能够使用，所以我们开发了一种称为签名匹配多步(FitMS)的算法，该算法在利用我们最近的发现的同时，在新的样本中寻找签名。第一步，FitMS检测常见的、器官特异性的特征;在第二步中，它确定是否还有其他罕见的签名也存在。”

剑桥大学基因组医学和生物信息学教授、CUH临床遗传学荣誉顾问尼克-扎伊纳尔说:“识别突变特征之所以重要，是因为它们就像犯罪现场的指纹——它们有助于确定癌症元凶。一些突变特征具有临床或治疗意义——它们可以突出可能被特定药物瞄准的异常，或者可能预示个别癌症的潜在“阿喀琉斯之踵”。

“多亏了来自英国各地患者和临床医生的样本，我们能够对超过12,000个NHS癌症基因组进行法医分析。我们还创建了FitMS，这是一种基于计算机的工具，可以帮助科学家和临床医生识别癌症患者的新旧突变特征，从而可能更有效地为癌症管理提供信息。”

值得注意的是，作者总结道:“目前的分析引入了每种肿瘤类型中常见与罕见特征的概念。它强调了样本数量的增加如何有助于识别特定肿瘤类型在低水平发生的共同特征。更大的样本数量也可能有助于揭示在人群中发生频率较低的特征。”

“这项研究表明，WGS测试在提供癌症可能如何发展、如何表现以及哪种治疗方案最有效的线索方面是多么强大。通过英国国民健康服务(NHS)的10万个基因组项目获得的洞察力可以潜在地用于改善癌症患者的治疗和护理，这是非常棒的。”

英格兰基因组学的CSO Matt Brown补充说:“突变特征是充分利用WGS潜力的一个例子。我们希望利用这项研究中发现的突变线索，并将其应用到我们的患者群体中，最终目的是改善癌症患者的诊断和管理。”正如作者进一步指出的那样，“事实上，随着未来十年世界范围内许多国家癌症基因组研究的开展，我们期待着最大限度地应用WGS数据来推进个体化癌症治疗。”