PCSK9抑制剂会成为未来主要的降脂药物吗？

　　

全球心血管疾病(CVD)的发病率和死亡率仍然很高,占全球约三分之一的死亡,和的影响下代谢危险因素如肥胖、血脂异常、II型糖尿病,高血压,已成为一个巨大的挑战,公共卫生和家庭生活的重担。

 其中，动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)受到了较多的关注。缺血性心脏病和中风是ASCVD的临床表现，是主要的死亡原因，占心血管疾病死亡的84.9%。

预计到2030年，每年心血管疾病患者的死亡人数将增加到近2400万，而ASCVD患者所经历的心肌梗死或中风与高血浆胆固醇水平有着不可分割的联系。

 高胆固醇与心血管事件风险增加的相关性主要与低密度脂蛋白-胆固醇(LDL- c)有关，LDL由极低密度脂蛋白颗粒(VLDL)转化而来，LDL携带胆固醇形成LDL- c并运输到外周组织，也包括功能失调的内皮下的血管壁，在血管壁下的空间被氧化应激，促进LDL氧化为ox-LDL，这激活了巨噬细胞的炎症小体(NLRP3)，以增强血管炎症和ASCVD。

 他汀类药物(如立普妥)是临床一线治疗，旨在阻断胆固醇合成，因为抑制了胆固醇合成的限速酶，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶他汀类药物可有效降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)。

然而，这种疗法不适用于成人原发性高胆固醇血症(杂合子家族HeFH，非杂合子家族HoFH)和他汀类药物不耐受患者，这些患者通常需要额外的降脂药物来达到LDL-C的目标。

发现PCSK9

因此，在2003年，由凯瑟琳·波伊洛领导的法国研究小组和由纳比尔·G·塞达领导的加拿大研究小组共同研究发现，人类原蛋白转化酶9 (PCSK9)编码常染色体显性家族性高胆固醇血症(FH3)。在独立于LDLR(低密度脂蛋白受体)和载脂蛋白B (APOB)基因调节LDL-C后，PCSK9有三个结合域:

• Prodomain (aa 31 - 152)

• 催化域(aa 153-421);

• Hinge-CHRD域(aa 422-692)。

PCSK9和LDLR主要通过各自的催化结构域和EGF-A结构域相互作用，需要PCSK9的CHRD来触发LDLR的降解，这引发了国内外制药公司研发PCSK9抑制剂的浪潮:Monogenic Pharmaceuticals、affirm、AstraZeneca、Betagenon、Merck、Pfizer，以及国内信达、科飞平、恒瑞、君仕、新立泰、瑞博生物等公司都在该领域。

现有的PCSK9抑制剂药物

PCSK9抑制剂主要通过两种机制降低循环LDL-C水平:

• 1. 破坏PCSK9和LDLR复合体的形成;

• 2. 直接抑制PCSK9的合成。

单克隆抗体或模拟抗体蛋白通过直接抑制PCSK9和LDLR的结合来清除LDL-C。目前，单克隆抗体仍是PCSK9抑制剂的主要领域。

小分子多肽药物可以作用于PCSK9蛋白的催化位点，使其变构，进而影响PCSK9与LDLR的结合。默克公司(Merck & Co.， MSD)开发的MK-0616是一种口服小分子PCSK9抑制剂，是一类可以合成并通过消化道吸收的小分子环肽，目前仍处于I期临床研究阶段。

在抑制PCSK9合成的另一种机制中，阿斯利康和Ionis联合开发的靶向PCSK9的反义寡核苷酸(ASO)药物AZD8233在肝细胞和蛋白合成中靶向和抑制PCSK9 mRNA的翻译。同样的小干扰RNA (siRNA)也通过基因沉默抑制PCSK9的合成。

Leqvio:基于sirna的PCSK9抑制剂

诺华公司的降脂药物Inclisiran，商标名为Leqvio，于2020年9月获准在欧盟上市，并于2021年12月13日获得美国食品药品管理局(FDA)批准，成为世界上第一个基于rnai的药物。

它是一种创新的降胆固醇(LDL-C)注射药物，也是世界上列出的三种PCSK9抑制剂之一。

Leqvio进入肝细胞后,它结合RNA-induced沉默复杂(RISC)和信使rna编码PCSK9蛋白质结合的调解下反义链,干扰特定基因的转录表达一个核苷酸序列互补的减少PCSK9的mRNA水平后,防止肝脏中PCSK9蛋白的表达,从而减少LDLR的降解溶酶体内源性LDLR-PCSK9复杂之后,和增强肝清除血液中的低密度脂蛋白增加的LDLR循环- c实现降低低密度脂蛋白水平的目标的能力。

在一项为期18个月(540天)的双盲、随机、安慰剂对照III期临床试验中，Leqvio主要用于治疗3655例杂合子性家族性高胆固醇血症(ORION-9)患者。以及在动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者(ORION-10)和在他汀类药物治疗后需要进一步降低LDL-C的ASCVD或ACSVD等效风险患者(ORION-11)的预后中。

该研究的主要终点是基线到第510天LDL-C的百分比变化，以及从第90天(基线)到最大540天的时间调整的LDL-C百分比变化。

所有三项研究均满足主要终点。同时对该药的安全性进行了540天的评价。与安慰剂组相比，Leqvio组CeVD患者的LDL-C从基线到第510天平均降低55.2% (P<0.0001)。

一年注射两次的Leqvio:会使PCSK9抑制剂的竞争更激烈吗?

到2021年，Leqvi的销售收入将达到1200万美元(图2)。与上市公司赛诺菲/Regeneron的普睿讯(Praluent)和安进(Amgen)的Repatha相比，乐qvio的初期业绩也令人印象深刻。由于Leqvio的患者依从性更好:

初次治疗后3个月使用第二次注射，然后每年注射两次可将LDL胆固醇控制在50-60%之间;

Praluent和Repatha都需要每月注射两次。

GlobalData的分析师曾预测，到2027年，Leqvio将为诺华带来25亿美元的收益，超过Praluent和Repatha的预期销售额。

目前，Leqvio仍在进行心血管治疗的试验，预计2026年完成。Leqvio能否获得美国FDA的心血管适应症批准将是我们持续关注的焦点。 

实施集中药物收集的他汀类药物可以说是降低胆固醇最具成本效益的治疗方法。对于家族性高胆固醇血症、确诊的心血管疾病或他汀类药物不耐受的成年患者，单独使用PCSK9抑制剂或与他汀类药物联合使用仍有一定的竞争力。

 单克隆抗体的研发成本是其价格高昂的主要原因，这必然会增加患者的经济负担;口服PCSK9抑制剂的依从性最好，但其研发过程仍有很长的路要走。毕竟口服制剂的低生物利用度仍然是一个不可避免的问题，其生产成本也会高于注射剂。

 目前药物定价高、剂型选择和生物利用度高是各大制药公司开发PCSK9抑制剂面临的共同挑战。