阻断或删除一种蛋白质有助于预防常见的口腔癌

波士顿大学的研究人员发现，赖氨酸特异性去甲基化酶1蛋白是一种潜在的口腔癌“可药物靶点”，这一发现可能有一天会帮助医生清除肿瘤。

　　

   

   

波士顿大学戈德曼学院牙科医学院转译牙科医学助理教授Manish V. Bais发现赖氨酸特异性去甲基化酶1蛋白是一种潜在的口腔癌“可药物靶点”，这一发现可能有一天会帮助医生清除肿瘤。

最常见的头颈部癌症——口腔鳞状细胞癌——和许多其他癌症一样，通常是在无害的情况下开始的。也许是口腔里的白色小块，或者牙龈上的红色小肿块。容易被忽视，被淡化。但随后情况发生了变化，这个小斑点变得更加不祥，开始生长，侵入结缔组织。

那些在病情恶化之前有幸去看牙医的病人，有机会阻止病变变成癌症，或者至少可以确保在最有效的时候开始治疗。但对于那些不那么幸运的人来说，前景可能是暗淡的:口腔鳞状细胞癌(OSCC)的五年存活率大约是66%。每年有1万多美国人死于口腔癌;吸烟者和饮酒者受到的打击最大。

现在，波士顿大学亨利·m·戈德曼牙科医学院的研究人员发现，将一种似乎刺激癌症生长的蛋白质拨回——甚至从基因上删除——可能有助于限制肿瘤的发展和扩散。他们说，他们的发现使这种蛋白质，一种被称为赖氨酸特异性去甲基化酶1的酶，成为一个潜在的“药物靶点”——医生可以针对它进行化疗和免疫肿瘤治疗，以去除肿瘤。这项研究发表在2月份的《分子癌症研究》(Molecular Cancer Research)杂志上。

根据美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的数据，考虑到至少三分之一的美国人不定期看牙医，这一发现可能会成为那些错过预防保健的人未来的救星。

“这些发现对口腔癌患者新的和可能更有效的治疗有重要意义，”该研究的主要作者、SDM转化牙科医学助理教授Manish V. Bais说。“这项研究是开发新的突破性口腔癌治疗方法的重要一步。”

SDM负责研究的副院长、这项研究的合著者玛丽亚·库库鲁辛斯卡(Maria Kukuruzinska)说，过去牙科学校很少深入研究头颈部癌症背后的科学，大多数研究都是在癌症中心进行的。但这种情况正在改变，“在研究OSCC发展背后的科学时，牙科学校比传统的癌症中心有优势，”她说，“因为我们可以获得癌前病变，而癌症中心基本上只看到出现完全发展的疾病的患者。”

帮助身体反击:抗肿瘤免疫

Bais说，一旦OSCC成立，完全消除它的可能性很小。临床医生可以尝试化疗和放疗，甚至切除肿瘤。“但是没有治愈方法——你可以缩小肿瘤，但不能消除它，”Bais说。

在先前的研究中,姨发现lysine-specific demethylase 1 (LSD1)——酶通常在正常细胞和胚胎发育中扮演着关键角色失去控制,或者是“调节不当,”在各种癌症,包括在头部和颈部,以及那些在大脑中,食道、肝脏和肺。

“这种酶的表达随着肿瘤的每个阶段而上升，”Bais说，他也是波士顿大学多尺度和转译力学生物学中心的成员。“肿瘤越严重，这种蛋白质的表达就越高。”

在他的实验室里，Bais开始测试如果LSD1被阻断，舌头上的肿瘤会发生什么变化。为了限制这种酶，研究人员要么通过操纵基因使LSD1有效地关闭，从而将其敲除，要么使用一种名为小分子抑制剂的药物，这种药物进入细胞并阻碍其正常功能。在治疗其他癌症的临床试验中，小分子抑制剂还没有用于治疗口腔癌。Bais发现，破坏LSD1可以抑制肿瘤的生长。

“肿瘤的攻击性或不良行为下降了，”他说。“我们发现，当我们抑制这种蛋白质时，它会促进抗肿瘤免疫——我们的身体试图自己战斗。”

但是LSD1并不是肿瘤中唯一的麻烦制造者:当它被上调时，它扰乱了细胞通讯过程——河马信号通路——yap——这通常有助于控制器官生长和组织再生。Bais说，YAP、LSD1和其他一些蛋白质就会陷入一个恶性循环，每一种蛋白质都会推动另一种蛋白质变得越来越有攻击性和有害。“我们需要打破这个循环，”Bais说。

为了找到一种新的方法来实现这一目标，研究人员将抑制LSD1的努力与一种不同的抑制剂(一种叫做维蒂泊芬的药物)结合起来。维替泊芬最初是为了帮助治疗黄斑变性等严重的眼部疾病而开发的，目前正被其他研究人员用作一种潜在的癌症治疗方法，包括治疗卵巢癌。Bais说，这种组合被证明是有效的。他还在混合物中加入了第三种药物。Bais说，将LSD1抑制剂与一种帮助免疫系统中的白细胞杀死癌细胞的常见免疫治疗药物——一种称为“程序性死亡1”配体抗体的免疫检查点抑制剂联合使用，“显示出良好的反应。”

他说:“我们的发现为基于LSD1抑制的未来临床研究提供了基础，无论是单药治疗还是与其他药物联合治疗人类口腔癌。”最近，美国国家牙科和颅面研究所(National Institute of Dental and Craniofacial Research)拨款260万美元，推动了这项工作。“虽然我们的研究还处于临床前阶段，局限于老鼠和一些人体组织，但我们希望扩大到人类临床试验样本。”

预测人类的成功

根据库库鲁津斯卡的说法，拜斯对口腔癌生物学的关注也可能有助于开发更有效的其他未来治疗方法。

“当你有一种可能显示一些积极初步结果的药物时，人们会非常兴奋，但这些研究通常会转向人类，花费数十亿美元，然后最终失败，”库库鲁津斯卡说，他也是SDM博士前研究项目的主任和转化牙科医学教授。“如果你真正了解哪些途径，哪些细胞过程受到这些抑制剂的影响，那么它就可以让你提前预测在人类患者身上是否会取得成功。”

在波士顿大学，牙科学校有一个教学诊所，并与波士顿大学医学院及其主要教学医院波士顿医疗中心共用一个校园。它也是布鲁里大学头颈癌症项目的所在地，该项目将基础科学研究人员与临床医生配对，以研究口腔癌的潜在机制，以及口腔疾病中心，一个多学科临床研究合作机构。

“所以，我们可以考虑疾病拦截，”Kukuruzinska说。“也许还要考虑如何防止肿瘤的发生。”

有了诊所和附近医院的头颈外科医生，像Bais这样的研究人员就可以在人体组织样本上测试任何新的治疗方法和方法。

“这是一个圣杯，”库库鲁辛斯卡谈到人类样本时说。“我们可以通过捕捉肿瘤切片，并尝试用不同的抑制剂治疗它们，观察它们对小分子抑制剂的反应。”

最终，随着研究人员在个体患者的组织上试验不同的疗法，它也可能打开个性化、精准医疗的大门。库库鲁辛斯卡说:“然后它会预测这个人是否可以通过这项研究得到治疗。”“这是我们真正想要开发的东西。”

有学生参与了许多研究项目——其中三个是Bais论文的合著者，另一个是Thabet Alhousami (SDM’22)是主要作者——这意味着波士顿大学未来的牙医将以更敏锐的眼光进入诊所，寻找潜在的恶意的凹凸和污点。

“他们将能够说，‘这是癌前病变或癌症’，这将影响他们的诊断，”Bais说。“然后，在治疗方面，因为他们现在知道什么可以起作用，什么免疫疗法可以起作用，他们可以具体参考患者下一步应该去哪里。从长远来看，它可以提高诊断和治疗的质量。”