重组巨噬细胞促进乳腺癌的扩散

转移性乳腺癌细胞滥用巨噬细胞，一种免疫细胞，以促进肺癌转移在肺部的解决。重新编程的巨噬细胞刺激血管细胞分泌促进转移的蛋白质混合物，这些蛋白质是所谓转移生态位的一部分。

　　

癌细胞在体内扩散，单个细胞从原发肿瘤中分离出来，通过血液或淋巴系统转移到身体的远处区域。在它们能在第二个部位生长成为转移物之前，它们必须通过各种分子相互作用与新环境进行交流。德国癌症研究中心(DKFZ)和干细胞研究所HI-STEM的Thordur Oskarsson说:“为了适应这种新的、充满敌意的环境，癌细胞破坏微环境以支持它们的生长。”研究人员将此称为肿瘤细胞创造的“转移龛”。

血管在转移中起着非常特殊的作用。分离的肿瘤细胞更喜欢待在它们附近。特别是，正如许多研究已经表明的那样，癌细胞与血管内壁内皮细胞的相互作用对转移至关重要。然而，这种分子交换的细节仍然很大程度上是未知的。

由奥斯卡森领导的一个团队现在已经研究了小鼠乳腺癌细胞肺转移定植过程中的这些相互作用。研究人员首先观察到肺内皮细胞中的四个基因在转移发生三周后表现出特别强烈的活性增加。它们编码四种分泌到微环境中的蛋白质(Inhbb, Lama1, Scgb3a1和Opg**)，单独或联合促进肺转移的发展。Inhbb和Scgb3a1赋予癌细胞干细胞特性，Opg阻止程序性细胞死亡——凋亡，Lama1支持粘附介导的细胞存活。重要的是，这四个新发现的小生境因子的高表达与缩短乳腺癌患者的无复发生存期和总生存期相关。

但是癌细胞是如何获得肺内皮来产生促进转移的蛋白质混合物的呢?令科学家们惊讶的是，癌细胞本身并不是直接完成这项工作，而是利用一种先天免疫系统的细胞——巨噬细胞来完成这项工作。

该研究的第一作者Tsunaki Hongu解释说:“这些巨噬细胞通常位于肺血管附近，被tenascin(一种由乳腺癌细胞产生的细胞外基质蛋白)激活。”在许多癌症中，腱蛋白参与疾病进展。在被腱蛋白激活后，巨噬细胞产生各种因子，诱导内皮细胞产生促癌蛋白混合物。通过使用特定的分子制剂消除巨噬细胞或它们的活性，研究人员可以证明这些细胞对产生促进转移的蛋白混合物至关重要。

目前就职于佛罗里达州坦帕市H. Lee Moffitt癌症中心和研究所的奥斯卡森总结道:“癌细胞、巨噬细胞和内皮细胞之间相互作用的复杂性是惊人的。随着对这些转移相互作用中涉及的大量蛋白质和其他因素的更好理解，我们能够确定各种各样的新策略的起点，以对抗乳腺癌转移。我们已经为此开发了初步的治疗概念，现在我们需要在进一步的研究中验证。”

Journal Reference:

1. Hongu, T., Pein, M., Insua-Rodríguez, J. et al. Perivascular tenascin C triggers sequential activation of macrophages and endothelial cells to generate a pro-metastatic vascular niche in the lungs. Nat Cancer, 2022 DOI: 10.1038/s43018-022-00353-6