发现并治愈了一种导致流产的表观遗传原因

日本理研综合医学科学中心(IMS)的研究人员发现，当卵细胞缺少关键的表观遗传指令时，一种基因会导致产前死亡。基因与发育研究表明，在小鼠中，一种名为Xist的X染色体基因的表观抑制失败会导致流产和发育异常。对母亲的强迫压制挽救了失败的流产。

　　

   

   

第一次实验的卡通效果图。(左)野生型小鼠的正常情况。(中)当卵细胞不含H3K27三甲基化时，母性Xist对雄性具有活性和致死性。(右)孕鼠Xist的额外敲除(KO)可防止雄性倾斜的产前死亡(流产)。此外，其他未能刻印的基因的KO拯救了扩大的母胎盘(未描述)。

日本理研综合医学科学中心(IMS)的Azusa Inoue领导的研究人员发现了一种基因，当卵细胞缺少关键的跨代指令时，会导致产前死亡。这项研究发表在4月28日的《基因与发育》(Genes & Development)杂志上，研究表明，在老鼠身上，一种名为Xist的x染色体基因的表观遗传抑制失败会导致流产和发育异常。

Inoue说:“这项研究确定了对胎儿发育至关重要的基因，这些基因的表达受从卵子传递到下一代的组蛋白修饰的控制。这些发现对理解不孕症和开发治疗方法有一定的意义。”

为了使胚胎正常发育，卵子和精子在相遇之前需要接受重要的生物指示。一旦一个卵子受精，其中一些指令会告诉基因根据它们来自母亲还是父亲来开启或关闭。这个过程被称为基因组印记，是这项新研究的重点。

当基因表达的修改传递给下一代时，它们被称为跨代表观遗传变化，因为它们是可遗传的变化，即使DNA密码保持不变。Inoue和他的团队一直在研究一组特定的跨代表观遗传指令，这些指令被称为组蛋白H3赖氨酸27 (H3K27)三甲基化。在之前的研究中，他们发现，阻止这些指令会导致产前死亡，尤其是对雄性胚胎，也会导致母亲胎盘增大。这项新的研究询问了这些结果是否与失败的印记直接相关。

这项研究首先将卵中H3K27三甲基化所需的基因敲除，这样就无法进行世代遗传。接下来，研究小组在这些卵中加入了敲除的Xist基因。由于雄性后代往往会死亡，研究人员怀疑罪魁祸首是性染色体上的一种基因。事实证明，已知有9个母系基因在胚胎中被抑制，而那些来自父系的基因则被抑制。只有一个，Xist，在X染色体上。

结果几乎和预期的一样。产前死亡率大大降低，在敲除Xist后，雄性倾斜的死亡率也消失了。这表明Xist印记失败是产前死亡的原因。然而，胎盘仍然增大。由于这可能与其他8个未能压印的基因的过度表达有关，研究小组在双敲除胚胎中创造了8个不同的缺失突变体。他们发现其中三个基因的胎盘大小正常。

Inoue说:“我们成功地在一个小鼠模型上治愈了发育缺陷，否则，由于缺乏来自母亲的跨代表观遗传指令，它会遭受产前死亡和胎盘畸形。”研究人员计划进行更多的实验，以确定当卵细胞产生时，这些特定的生物指令是如何建立的，以及环境因素是否会影响这一过程。

Noncanonical imprinting sustains embryonic development and restrains placental overgrowth. Genes Dev. doi: 10.1101/gad.349390.122