Cell：GPCRs的作用机制

利用先进的成像方法，研究人员已经深入了解了药物的共同靶点是如何发送细胞信号的，这一发现可能会导致更好、更精确的治疗方法。

　　

美国食品和药物管理局(FDA)批准的所有药物中，大约有三分之一针对一个被称为G蛋白偶联受体(GPCRs)的生物分子大家族，其工作是触发细胞对细胞外刺激的反应。超过800种不同种类的GPCRs存在于人体内，在无数疾病的病理生物学和治疗中发挥作用，包括癌症、2型糖尿病、肥胖、睡眠障碍、精神分裂症和抑郁症。

现在，一个跨学科的研究团队已经对GPCRs的运作方式有了新的认识，朝着开发副作用更少的改进药物迈出了一步。

“靶向GPCRs的药物被用于治疗各种各样的医学疾病——心脏病、肺病、睡眠和神经精神疾病——而GPCRs也负责嗅觉、味觉和视觉，”哥伦比亚大学瓦格洛斯外科医生学院精神病学实验治疗学利伯教授Jonathan A. Javitch说。

但像许多疗法一样，靶向GPCRs的药物通常有副作用，其中一些可能很严重。例如，针对一组称为阿片类受体的GPCRs的药物在治疗疼痛方面非常有效，但也有呼吸窘迫和便秘等危险的副作用。目前，这些化合物无法在不激活呼吸和肠道通路的情况下靶向缓解疼痛的信号通路。

“在我们的研究中，我们使用的方法使我们能够以前所未有的细节探索药物刺激的GPCRs是如何激活β-arrestin的，β-arrestin是一种既能终止一些信号又能介导其他信号的蛋白质。”哥伦比亚大学精神病学系临床神经生物学助理教授、第一作者之一Wesley B. Asher博士说，“最终目标是开发特定路径的化合物。”

这项研究发表在4月27日的《细胞》(Cell)杂志上，使用了一种名为单分子荧光共振能量转移(smFRET)成像的尖端技术。这项技术是由圣犹大儿童研究医院的斯科特·c·布兰查德博士开发的，他以无与伦比的细节捕捉了单个蛋白质系统的运动。由于该方法可以实时可视化单个蛋白质的结构变化，因此可以获得其他传统方法无法获得的信息。

有了smFRET，研究小组决定探查-肾上腺素能受体——一种与生物学许多不同领域广泛相关的GPCR原型。药物或内源性激素与细胞外膜上的β -肾上腺素能受体或其他gcpr结合，导致细胞内部的信号是由G蛋白的激活介导的。但是，与另一种类型的蛋白质，β的结合抑制，终止这种信号转导，并可以激活其他所需或不需要的下游通路。

通过观察β-arrestin肾上腺素能受体激活β-arrestin的过程，研究人员揭示了β-arrestin如何与GPCRs相互作用，并被GPCRs激活的新细节，这两种蛋白都需要释放自身抑制。

这一发现可能最终有助于识别改进的药物，通过调节β-arrestin与GPCRs的结合和/或激活，影响特定的途径，而不是其他途径。

这项研究的结果也支持了“条形码假说”，即受体内不同的磷酸化模式或“条形码”可以导致不同的β-arrestin激活模式，这反过来又决定了下游信号转导结果。

科学家们希望，更好地理解受体“条形码”和β-arrestin激活之间的关系，可以为了解下游特定途径(而不是其他途径)是如何被靶向提供重要的见解。

GPCR-mediated beta-arrestin activation deconvoluted with single-molecule precision